# Ficha técnica — TREPULMIX 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/trepulmix-1191419004/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de TREPULMIX 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION (1191419004): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. Información AEMPS para profesionales sanitarios. --- - [Inicio](https://www.mediinfo.es/) - [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/) - [TREPULMIX 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION](https://www.mediinfo.es/medicamento/trepulmix-1191419004/) - Ficha técnica [Volver a la ficha de TREPULMIX 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION](https://www.mediinfo.es/medicamento/trepulmix-1191419004/) ## Ficha técnica del medicamento Documento de referencia para profesionales sanitarios. Información oficial AEMPS. Buscar en la ficha técnica Buscar en la ficha técnica Contenido de la ficha técnica Desplegar todo Plegar todo - 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO - 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA - 3. FORMA FARMACÉUTICA - 4. DATOS CLÍNICOS - 4.1. Indicaciones terapéuticas - 4.2. Posología y forma de administración - 4.3. Contraindicaciones - 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo - 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Un ml de solución contiene 1 mg de treprostinilo (como sal sódica). Cada vial de solución de 10 ml contiene 10 mg de treprostinilo (como sal sódica). Excipiente con efecto conocido Cada vial de 10 ml contiene 36,8mg (1,60 mmol) de sodio. Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Un ml de solución contiene 2,5 mg de treprostinilo (como sal sódica). Cada vial de solución de 10 ml contiene 25 mg de treprostinilo (como sal sódica). Excipiente con efecto conocido Cada vial de 10 ml contiene 37,3mg (1,62 mmol) de sodio. Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Un ml de solución contiene 5 mg de treprostinilo (como sal sódica). Cada vial de solución de 10 ml contiene 50 mg de treprostinilo (como sal sódica). Excipiente con efecto conocido Cada vial de 10 ml contiene 39,1mg (1,70 mmol) de sodio. Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión Un ml de solución contiene 10 mg de treprostinilo (como sal sódica). Cada vial de solución de 10 ml contiene 100 mg de treprostinilo (como sal sódica). Excipiente con efecto conocido Cada vial de 10 ml contiene 37,4mg (1,63 mmol) de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. Solución transparente de incolora a ligeramente amarilla, sin partículas visibles, con un pH de 6,0 – 7,2 y una osmolalidad entre 253 y 284mOsm/kg. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Trepulmix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con clase funcional (CF) de la OMS III o IV y: - con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable (HPTEC) o - HPTEC persistente o recurrente después del tratamiento quirúrgico para mejorar la capacidad de realizar ejercicio físico. ### 4.2. Posología y forma de administración Solo médicos con experiencia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar deben iniciar y monitorizar el tratamiento con Trepulmix. El tratamiento se debe iniciar bajo estrecho control médico en un entorno médico capaz de proporcionar cuidados intensivos. Posología La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 1,25ng/kg/min. Si esta dosis inicial se tolera mal, la velocidad de perfusión se debe reducir a 0,625ng/kg/min. Ajustes de la dosis La velocidad de perfusión se debe aumentar bajo control médico en incrementos de hasta 1,25ng/kg/min por semana durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y a partir de entonces hasta 2,5 ng/kg/min por semana. La dosis debe ajustarse de forma individual y bajo control médico para lograr una dosis de mantenimiento con la que mejoren los síntomas y que el paciente tolere bien. Durante la fase de seguimiento de un ensayo clínico en pacientes con HPTEC, las dosis medias alcanzadas a los 12meses fueron 31 ng/kg/min, a los 24meses 33ng/kg/min y a los 48meses 39 ng/kg/min. Las respectivas dosis máximas observadas en el ensayo clínico fueron 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min y 50 ng/kg/min respectivamente. La retirada brusca o las reducciones repentinas y marcadas de la dosis de treprostinilo pueden causar un efecto de rebote de los síntomas de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Por lo tanto, se recomienda evitar la interrupción del tratamiento con treprostinilo y reiniciar la perfusión lo antes posible después de una reducción de la dosis o interrupción accidental repentina. La estrategia óptima de reintroducción de la perfusión de treprostinilo se debe determinar caso por caso por personal médicamente cualificado. En la mayoría de los casos, tras una interrupción de hasta 4 horas, se puede reiniciar la perfusión de treprostinilo a la misma velocidad y dosis; las interrupciones de hasta 24 horas pueden requerir una disminución de la dosis de hasta el 50 % de la última dosis con un aumento posterior para alcanzar la dosis clínicamente eficaz. Períodos de interrupción más largos pueden requerir volver a ajustar la dosis de treprostinilo a partir de velocidades de flujo aún más bajas. En cualquier caso, la reintroducción de treprostinilo se debe hacer bajo control médico. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática La dosis inicial de Trepulmix se debe reducir a 0,625ng/kg/min y el aumento gradual de la dosis se debe realizar con precaución (ver sección5.2). Los incrementos se podrían reducir a 0,625ng/kg/min por aumento de dosis, la decisión final sobre los incrementos de la dosis es a discreción del médico supervisor. Tenga en cuenta que la insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) figura como contraindicación para el uso de treprostinilo, ver sección4.3. Insuficiencia renal Como no se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal, no se han establecido las recomendaciones de tratamiento para los pacientes con insuficiencia renal. Como treprostinilo y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, se recomienda tener precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia renal para prevenir consecuencias perjudiciales relacionadas con el posible aumento de la exposición sistémica. Pacientes de edad avanzada No hay disponible ninguna información farmacocinética de treprostinilo en pacientes de edad avanzada. Se recomienda precaución con pacientes de edad avanzada debido a que en estos pacientes es mayor la incidencia de trastornos hepáticos y renales. Pacientes obesos El tratamiento de pacientes obesos (peso ≥ 30 % por encima del peso ideal) se debe iniciar y aumentar con dosis calculadas en función de su peso ideal. *Para más información, ver la sección5.2. Población pediátrica El uso de treprostinilo en niños y adolescentes para la indicación de HPTEC no es apropiado. Forma de administración Trepulmix se administra por vía subcutánea. Se administra sin diluir mediante perfusión continua por un catéter subcutáneo utilizando una bomba de perfusión ambulatoria. El profesional sanitario responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente esté bien formado y sea competente para usar el dispositivo de perfusión elegido. Todos los pacientes se deben formar en la preparación del reservorio de perfusión de treprostinilo y en el cebado del tubo de administración de la perfusión y la conexión. Se deben dar instrucciones por escrito al paciente, ya sea del fabricante de la bomba o asesoramiento especialmente personalizado por parte del médico que prescribe el tratamiento. Esto incluye las acciones habituales necesarias para la administración de fármacos, consejos sobre cómo manejar las oclusiones y otras alarmas de la bomba e información sobre a quién contactar en caso de emergencia. Para evitar interrupciones de la administración del fármaco, el paciente debe tener acceso a una bomba de perfusión y equipos de perfusión subcutánea de respaldo por si el equipo de administración tuviera un mal funcionamiento accidental. La bomba de perfusión ambulatoria utilizada para administrar Trepulmix sin diluir por vía subcutánea debe ser: - pequeña y ligera, - capaz de ajustar las velocidades de perfusión en incrementos de 0,002 ml/h o menos, - equipada con alarmas de oclusión, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, - precisa dentro del +/- 6 % de la velocidad de perfusión programada - impulsada por presión positiva (continua o pulsada). El reservorio debe ser de polipropileno o vidrio. Los pacientes deben estar bien formados en el uso y la programación de la bomba y en la conexión y el cuidado del equipo de perfusión. Lavar la línea de perfusión mientras está conectada al paciente puede provocar una sobredosis accidental. Para obtener más información sobre los síntomas y el tratamiento de una sobredosis, consulte la sección4.9 de este documento. Trepulmix está disponible en concentraciones de 1, 2,5, 5mg/ml y 10mg/ml. Para perfusión subcutánea, Trepulmix se administra sin dilución adicional a una velocidad de perfusión (ml/h) subcutánea calculada a partir de la dosis del paciente (ng/kg/min), el peso (kg) y la concentración de Trepulmix (mg/ml) del vial que se esté utilizando. Se puede utilizar un solo reservorio (jeringa) de Trepulmix sin diluir durante un máximo de 14 días a 37 °C. La velocidad de perfusión subcutánea se calcula con la siguiente fórmula: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### Dosis (ng/kg/min) x | #### Peso (kg) x | #### 0,00006* | Concentración del vial de Trepulmix (mg/ml) | * Factor de conversión de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng Para evitar errores de cálculo debido a la complejidad de la fórmula, consulte las tablas de cálculo de la dosis a continuación. Se encuentra disponible una tabla de cálculo de dosis para cada concentración de medicamento. Estos son algunos ejemplos de cálculos para perfusión subcutánea : Ejemplo 1 : Para una persona de 60kg con una dosis inicial recomendada de 1,25ng/kg/min y usando el vial de Trepulmix de 1mg/m de concentración, la velocidad de perfusión se calcularía de la siguiente manera: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### 1,25 ng /kg/min x | #### 60 kg | #### x | #### 0,00006 | #### = 0,005 ml/h 1 mg/ml | Ejemplo 2 : Para una persona de 65kg con una dosis de 40ng/kg/min y usando el vial de Trepulmix de 5mg/ml de concentración, la velocidad de perfusión se calcularía de la siguiente manera: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### 40 ng /kg/min x | #### 65 kg | #### x | #### 0,00006 | #### = 0,031 ml/h 5 mg/ml | La Tabla1-1 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix 1mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 42,5ng/kg/min. #### Tabla 1-1: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 1 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 25 | #### 30 | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 1,25 | 0,002 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,006 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | #### 2,5 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 3,75 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | #### 5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 6,25 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | #### 7,5 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 8,75 | 0,013 | 0,016 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,037 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,047 | 0,050 | 0,053 | #### 10 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 11,25 | 0,017 | 0,020 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,034 | 0,037 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,061 | 0,064 | 0,068 | #### 12,5 | 0,019 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 | #### 13,75 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,033 | 0,037 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 | #### 15 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 16,25 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,039 | 0,044 | 0,049 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,073 | 0,078 | 0,083 | 0,088 | 0,093 | 0,098 | #### 17,5 | 0,026 | 0,032 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,053 | 0,058 | 0,063 | 0,068 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,089 | 0,095 | 0,100 | 0,105 | #### 18,75 | 0,028 | 0,034 | 0,039 | 0,045 | 0,051 | 0,056 | 0,062 | 0,068 | 0,073 | 0,079 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,101 | 0,107 | 0,113 | #### 20 | 0,030 | 0,036 | 0,042 | 0,048 | 0,054 | 0,060 | 0,066 | 0,072 | 0,078 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,114 | 0,120 | #### 21,25 | 0,032 | 0,038 | 0,045 | 0,051 | 0,057 | 0,064 | 0,070 | 0,077 | 0,083 | 0,089 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,115 | 0,121 | 0,128 | #### 22,5 | 0,034 | 0,041 | 0,047 | 0,054 | 0,061 | 0,068 | 0,074 | 0,081 | 0,088 | 0,095 | 0,101 | 0,108 | 0,115 | 0,122 | 0,128 | 0,135 | #### 23,75 | 0,036 | 0,043 | 0,050 | 0,057 | 0,064 | 0,071 | 0,078 | 0,086 | 0,093 | 0,100 | 0,107 | 0,114 | 0,121 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | #### 25 | 0,038 | 0,045 | 0,053 | 0,060 | 0,068 | 0,075 | 0,083 | 0,090 | 0,098 | 0,105 | 0,113 | 0,120 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | 0,150 | #### 27,5 | 0,041 | 0,050 | 0,058 | 0,066 | 0,074 | 0,083 | 0,091 | 0,099 | 0,107 | 0,116 | 0,124 | 0,132 | 0,140 | 0,149 | 0,157 | 0,165 | #### 30 | 0,045 | 0,054 | 0,063 | 0,072 | 0,081 | 0,090 | 0,099 | 0,108 | 0,117 | 0,126 | 0,135 | 0,144 | 0,153 | 0,162 | 0,171 | 0,180 | #### 32,5 | 0,049 | 0,059 | 0,068 | 0,078 | 0,088 | 0,098 | 0,107 | 0,117 | 0,127 | 0,137 | 0,146 | 0,156 | 0,166 | 0,176 | 0,185 | 0,195 | #### 35 | 0,053 | 0,063 | 0,074 | 0,084 | 0,095 | 0,105 | 0,116 | 0,126 | 0,137 | 0,147 | 0,158 | 0,168 | 0,179 | 0,189 | 0,200 | 0,210 | #### 37,5 | 0,056 | 0,068 | 0,079 | 0,090 | 0,101 | 0,113 | 0,124 | 0,135 | 0,147 | 0,158 | 0,169 | 0,180 | 0,191 | 0,203 | 0,214 | 0,225 | #### 40 | 0,060 | 0,072 | 0,084 | 0,096 | 0,108 | 0,120 | 0,132 | 0,144 | 0,156 | 0,168 | 0,180 | 0,192 | 0,204 | 0,216 | 0,228 | 0,240 | #### 42,5 | 0,064 | 0,077 | 0,089 | 0,102 | 0,115 | 0,128 | 0,140 | 0,153 | 0,166 | 0,179 | 0,191 | 0,204 | 0,217 | 0,230 | 0,242 | 0,255 | La Tabla1-2 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix2,5 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 42,5ng/kg/min. #### Tabla 1-2: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 2,5 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 25 | #### 30 | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 5 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | #### 6,25 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 7,5 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | #### 8,75 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | #### 10 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | #### 11,25 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | #### 12,5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 13,75 | 0,008 | 0,010 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 15 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 16,25 | 0,010 | 0,012 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 17,5 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 18,75 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 20 | 0,012 | 0,014 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 21,25 | 0,013 | 0,015 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 22,5 | 0,014 | 0,016 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 23,75 | 0,014 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 25 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 27,5 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 30 | 0,018 | 0,022 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 32,5 | 0,020 | 0,023 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 35 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 37,5 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 40 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 | #### 42,5 | 0,026 | 0,031 | 0,036 | 0,041 | 0,046 | 0,051 | 0,056 | 0,061 | 0,066 | 0,071 | 0,077 | 0,082 | 0,087 | 0,092 | 0,097 | 0,102 | La Tabla1-3 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix5 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 80ng/kg/min. #### Tabla 1-3: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 5 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 10 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | #### 12,5 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 15 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | #### 17,5 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | #### 20 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | #### 22,5 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | #### 25 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 27,5 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 30 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 32,5 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 35 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 37,5 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 40 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 42,5 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 45 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 47,5 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 50 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 55 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 60 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 65 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 70 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 75 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 80 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 | La Tabla1-4 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix10 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 155ng/kg/min. #### Tabla 1-4: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 10 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 50 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 55 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 60 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 65 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 70 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 75 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 80 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 85 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 90 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 95 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 100 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 105 | 0,022 | 0,025 | 0,028 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | 0,063 | #### 110 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 115 | 0,024 | 0,028 | 0,031 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,048 | 0,052 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,069 | #### 120 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 125 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 | #### 130 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 135 | 0,028 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,069 | 0,073 | 0,077 | 0,081 | #### 140 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 145 | 0,030 | 0,035 | 0,039 | 0,044 | 0,048 | 0,052 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 | 0,087 | #### 150 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 155 | 0,033 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,051 | 0,056 | 0,060 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,088 | 0,093 | ### 4.3. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Enfermedad venoclusiva pulmonar. - Insuficiencia cardíaca izquierda descompensada grave. - Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). - Úlcera gastrointestinal activa, hemorragia intracraneal, lesión gastrointestinal u otra hemorragia gastrointestinal. - Defectos valvulares congénitos o adquiridos con disfunción miocárdica clínicamente relevantes, sin relación con la hipertensión pulmonar. - Cardiopatía isquémica grave o angina inestable. - Infarto de miocardio en los últimos seis meses. - Arritmias graves. - Acontecimientos cerebrovasculares (p. ej., accidente isquémico transitorio, ictus) en los últimos tres meses. - Administración conjunta con otros prostanoides. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Tratamiento general La decisión de iniciar el tratamiento con treprostinilo debe tener en cuenta la alta probabilidad de que la perfusión continua deba continuar durante un período prolongado. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y ser responsable de un catéter permanente y un dispositivo de perfusión. El equipo clínico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente esté bien formado y sea competente para usar el dispositivo de perfusión (ver sección4.2). Treprostinilo es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. En sujetos con presión arterial sistémica baja, el tratamiento con treprostinilo puede aumentar el riesgo de hipotensión sistémica. No se recomienda el tratamiento en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg. Se recomienda monitorizar la presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca durante cualquier cambio en la dosis con instrucciones para detener la perfusión si se presentan síntomas de hipotensión o si se detecta una presión arterial sistólica de 85 mmHg o inferior. Si un paciente desarrolla edema pulmonar mientras está en tratamiento con treprostinilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar concomitante. El tratamiento se debe interrumpir ya que la enfermedad venoclusiva pulmonar constituye una contraindicación para el tratamiento con treprostinilo (ver sección4.3). Se recomienda precaución en situaciones en las que treprostinilo pueda aumentar el riesgo de hemorragia al inhibir la agregación plaquetaria (ver secciones4.5 y 4.8). Retirada La retirada brusca o reducciones repentinas y marcadas de la dosis de treprostinilo pueden causar un efecto de rebote de la hipertensión pulmonar (ver sección4.2). Poblaciones especiales Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal (ver sección4.2). Como treprostinilo y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, se recomienda tener precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia renal para prevenir consecuencias perjudiciales relacionadas con el posible aumento de la exposición sistémica (ver sección4.2). Medicamentos concomitantes La administración concomitante de inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) (como el gemfibrozilo) puede provocar una mayor exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. Con una mayor exposición, es probable una mayor incidencia de acontecimientos adversos asociados a la administración de treprostinilo. Por lo tanto, se debe considerar una reducción de la dosis (ver sección4.5). La administración concomitante de inductores de la enzima CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) puede provocar una disminución de la exposición al treprostinilo. Con una exposición reducida, es probable que disminuya la eficacia clínica. Por lo tanto, se debe considerar una dosis más alta de treprostinilo (ver sección4.5). Contenido en sodio Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 36,8 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 1 mg/ml equivalente al 1,8 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 37,3 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 2,5 mg/ml equivalente al 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 39,1 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 5 mg/ml equivalente al 2 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 37,4 mg por sodio en cada vial de 10 ml de 10 mg/ml equivalente al 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto, Lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Administración concomitante con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica. Administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria , incluidos AINE y anticoagulantes Treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo con inhibidores de la agregación plaquetaria, incluidos AINE, donantes de óxido nítrico o anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se debe mantener una estrecha vigilancia de los pacientes que tomen anticoagulantes. Se debe evitar el uso concomitante de otros inhibidores de las plaquetas en pacientes que tomen anticoagulantes. Administración concomitante con inductores/inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) Gemfibrozilo y otros inhibidores de CYP2C8 Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inhibidor de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) gemfibrozilo duplica la exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprima o deferasirox) del tratamiento del paciente después de la fase de valoración, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. Rifampicina y otros inductores de CYP2C8 Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inductor de la enzima citocromo CYP2C8 rifampicina reduce la exposición (aproximadamente en un 20%) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita la rifampicina del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. También otros inductores de CYP2C8 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) pueden reducir la exposición al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. Administración concomitante con bosentán En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron bosentán (250mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2mg/día) concomitantemente, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y bosentán. Administración concomitante con sildenafilo En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron concomitantemente sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y sildenafilo. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de treprostinilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a los efectos en el embarazo (ver sección5.3). Solo se debe usar treprostinilo durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Mujeres en edad fértil Se recomienda el empleo de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con treprostinilo. Lactancia Se desconoce si treprostinilo se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las mujeres que amamantan y reciben treprostinilo que suspendan la lactancia. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Trepulmix tiene una influencia leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas en el inicio del tratamiento o en los ajustes de la dosis. Puede ir acompañado de reacciones adversas, como hipotensión sistémica sintomática o mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y manejar maquinaria. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Además de los efectos locales resultantes de la administración de treprostinilo mediante perfusión subcutánea, como dolor en el lugar de la perfusión y la reacción en el lugar de la perfusión, las reacciones adversas con treprostinilo están relacionadas con las propiedades farmacológicas de las prostaciclinas. Resumen de la tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se presentan como términos preferidos de MedDRA en la clasificación por órganos y sistemas. La incidencia de las reacciones adversas a continuación se expresa de acuerdo con las siguientes categorías muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); muy poco frecuentes (< 1/10 000). #### Clasificación por órg anos, y sistemas | #### Reacción adversa | #### Incidencia | Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza | muy frecuentes | Mareos | frecuentes | Trastornos oculares | Edema palpebral | poco frecuentes | Trastornos cardiacos | Vasodilatación | muy frecuentes | Hipotensión | frecuentes | Trastornos gastrointestinales | Diarrea | muy frecuentes | Náuseas | muy frecuentes | Dispepsia | poco frecuentes | Vómitos | poco frecuentes | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea | frecuentes | Prurito | poco frecuentes | Exantema | poco frecuentes | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor de mandíbula | muy frecuentes | Mialgia, artralgia | frecuentes | Dolor en las extremidades | frecuentes | Dolor de espalda | poco frecuentes | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Dolor en el lugar de la perfusión, reacción en el lugar de la perfusión, hemorragia o hematoma | muy frecuentes | Absceso en el lugar de perfusión | frecuentes | Infección en el lugar de perfusión | frecuentes | Edema | frecuentes | Rubefacción | frecuentes | Pérdida de apetito | poco frecuentes | Cansancio | poco frecuentes | Descripción de algunas reacciones adversas Acontecimientos hemorrágicos Debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria, treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragia, como se observa por una mayor incidencia de epistaxis y sangrado gastrointestinal (GI) incluyendo hemorragia GI, hemorragia rectal, hemorragia de las encías y melena) en ensayos clínicos controlados en la HAP. Acontecimientos observados durante la práctica clínica: Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con HAP, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la aprobación de treprostinilo en otras indicaciones. Debido a que se han notificado voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Se notificaron los siguientes acontecimientos: trombocitopenia y dolor óseo. Además, se han notificado con poca frecuencia erupciones cutáneas generalizadas, a veces de naturaleza macular o papular y celulitis. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc) ### 4.9. Sobredosis Los síntomas de sobredosis con treprostinilo incluyen rubefacción, dolor de cabeza, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes que experimentan síntomas de sobredosis, después de consultar con su médico deben reducir inmediatamente su dosis de treprostinilo dependiendo de la intensidad de los síntomas hasta que los síntomas de sobredosis se hayan resuelto. La administración se debe reiniciar con precaución bajo control médico y se debe supervisar atentamente a los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas no deseados. No se conoce ningún antídoto. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Trepulmix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con clase funcional (CF) de la OMS III o IV y: - con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable (HPTEC) o - HPTEC persistente o recurrente después del tratamiento quirúrgico para mejorar la capacidad de realizar ejercicio físico. ### 4.2. Posología y forma de administración Solo médicos con experiencia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar deben iniciar y monitorizar el tratamiento con Trepulmix. El tratamiento se debe iniciar bajo estrecho control médico en un entorno médico capaz de proporcionar cuidados intensivos. Posología La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 1,25ng/kg/min. Si esta dosis inicial se tolera mal, la velocidad de perfusión se debe reducir a 0,625ng/kg/min. Ajustes de la dosis La velocidad de perfusión se debe aumentar bajo control médico en incrementos de hasta 1,25ng/kg/min por semana durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y a partir de entonces hasta 2,5 ng/kg/min por semana. La dosis debe ajustarse de forma individual y bajo control médico para lograr una dosis de mantenimiento con la que mejoren los síntomas y que el paciente tolere bien. Durante la fase de seguimiento de un ensayo clínico en pacientes con HPTEC, las dosis medias alcanzadas a los 12meses fueron 31 ng/kg/min, a los 24meses 33ng/kg/min y a los 48meses 39 ng/kg/min. Las respectivas dosis máximas observadas en el ensayo clínico fueron 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min y 50 ng/kg/min respectivamente. La retirada brusca o las reducciones repentinas y marcadas de la dosis de treprostinilo pueden causar un efecto de rebote de los síntomas de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Por lo tanto, se recomienda evitar la interrupción del tratamiento con treprostinilo y reiniciar la perfusión lo antes posible después de una reducción de la dosis o interrupción accidental repentina. La estrategia óptima de reintroducción de la perfusión de treprostinilo se debe determinar caso por caso por personal médicamente cualificado. En la mayoría de los casos, tras una interrupción de hasta 4 horas, se puede reiniciar la perfusión de treprostinilo a la misma velocidad y dosis; las interrupciones de hasta 24 horas pueden requerir una disminución de la dosis de hasta el 50 % de la última dosis con un aumento posterior para alcanzar la dosis clínicamente eficaz. Períodos de interrupción más largos pueden requerir volver a ajustar la dosis de treprostinilo a partir de velocidades de flujo aún más bajas. En cualquier caso, la reintroducción de treprostinilo se debe hacer bajo control médico. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática La dosis inicial de Trepulmix se debe reducir a 0,625ng/kg/min y el aumento gradual de la dosis se debe realizar con precaución (ver sección5.2). Los incrementos se podrían reducir a 0,625ng/kg/min por aumento de dosis, la decisión final sobre los incrementos de la dosis es a discreción del médico supervisor. Tenga en cuenta que la insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) figura como contraindicación para el uso de treprostinilo, ver sección4.3. Insuficiencia renal Como no se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal, no se han establecido las recomendaciones de tratamiento para los pacientes con insuficiencia renal. Como treprostinilo y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, se recomienda tener precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia renal para prevenir consecuencias perjudiciales relacionadas con el posible aumento de la exposición sistémica. Pacientes de edad avanzada No hay disponible ninguna información farmacocinética de treprostinilo en pacientes de edad avanzada. Se recomienda precaución con pacientes de edad avanzada debido a que en estos pacientes es mayor la incidencia de trastornos hepáticos y renales. Pacientes obesos El tratamiento de pacientes obesos (peso ≥ 30 % por encima del peso ideal) se debe iniciar y aumentar con dosis calculadas en función de su peso ideal. *Para más información, ver la sección5.2. Población pediátrica El uso de treprostinilo en niños y adolescentes para la indicación de HPTEC no es apropiado. Forma de administración Trepulmix se administra por vía subcutánea. Se administra sin diluir mediante perfusión continua por un catéter subcutáneo utilizando una bomba de perfusión ambulatoria. El profesional sanitario responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente esté bien formado y sea competente para usar el dispositivo de perfusión elegido. Todos los pacientes se deben formar en la preparación del reservorio de perfusión de treprostinilo y en el cebado del tubo de administración de la perfusión y la conexión. Se deben dar instrucciones por escrito al paciente, ya sea del fabricante de la bomba o asesoramiento especialmente personalizado por parte del médico que prescribe el tratamiento. Esto incluye las acciones habituales necesarias para la administración de fármacos, consejos sobre cómo manejar las oclusiones y otras alarmas de la bomba e información sobre a quién contactar en caso de emergencia. Para evitar interrupciones de la administración del fármaco, el paciente debe tener acceso a una bomba de perfusión y equipos de perfusión subcutánea de respaldo por si el equipo de administración tuviera un mal funcionamiento accidental. La bomba de perfusión ambulatoria utilizada para administrar Trepulmix sin diluir por vía subcutánea debe ser: - pequeña y ligera, - capaz de ajustar las velocidades de perfusión en incrementos de 0,002 ml/h o menos, - equipada con alarmas de oclusión, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, - precisa dentro del +/- 6 % de la velocidad de perfusión programada - impulsada por presión positiva (continua o pulsada). El reservorio debe ser de polipropileno o vidrio. Los pacientes deben estar bien formados en el uso y la programación de la bomba y en la conexión y el cuidado del equipo de perfusión. Lavar la línea de perfusión mientras está conectada al paciente puede provocar una sobredosis accidental. Para obtener más información sobre los síntomas y el tratamiento de una sobredosis, consulte la sección4.9 de este documento. Trepulmix está disponible en concentraciones de 1, 2,5, 5mg/ml y 10mg/ml. Para perfusión subcutánea, Trepulmix se administra sin dilución adicional a una velocidad de perfusión (ml/h) subcutánea calculada a partir de la dosis del paciente (ng/kg/min), el peso (kg) y la concentración de Trepulmix (mg/ml) del vial que se esté utilizando. Se puede utilizar un solo reservorio (jeringa) de Trepulmix sin diluir durante un máximo de 14 días a 37 °C. La velocidad de perfusión subcutánea se calcula con la siguiente fórmula: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### Dosis (ng/kg/min) x | #### Peso (kg) x | #### 0,00006* | Concentración del vial de Trepulmix (mg/ml) | * Factor de conversión de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng Para evitar errores de cálculo debido a la complejidad de la fórmula, consulte las tablas de cálculo de la dosis a continuación. Se encuentra disponible una tabla de cálculo de dosis para cada concentración de medicamento. Estos son algunos ejemplos de cálculos para perfusión subcutánea : Ejemplo 1 : Para una persona de 60kg con una dosis inicial recomendada de 1,25ng/kg/min y usando el vial de Trepulmix de 1mg/m de concentración, la velocidad de perfusión se calcularía de la siguiente manera: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### 1,25 ng /kg/min x | #### 60 kg | #### x | #### 0,00006 | #### = 0,005 ml/h 1 mg/ml | Ejemplo 2 : Para una persona de 65kg con una dosis de 40ng/kg/min y usando el vial de Trepulmix de 5mg/ml de concentración, la velocidad de perfusión se calcularía de la siguiente manera: #### Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = | #### 40 ng /kg/min x | #### 65 kg | #### x | #### 0,00006 | #### = 0,031 ml/h 5 mg/ml | La Tabla1-1 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix 1mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 42,5ng/kg/min. #### Tabla 1-1: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 1 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 25 | #### 30 | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 1,25 | 0,002 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,006 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | #### 2,5 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 3,75 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | #### 5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 6,25 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | #### 7,5 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 8,75 | 0,013 | 0,016 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,037 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,047 | 0,050 | 0,053 | #### 10 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 11,25 | 0,017 | 0,020 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,034 | 0,037 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,061 | 0,064 | 0,068 | #### 12,5 | 0,019 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 | #### 13,75 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,033 | 0,037 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 | #### 15 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 16,25 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,039 | 0,044 | 0,049 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,073 | 0,078 | 0,083 | 0,088 | 0,093 | 0,098 | #### 17,5 | 0,026 | 0,032 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,053 | 0,058 | 0,063 | 0,068 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,089 | 0,095 | 0,100 | 0,105 | #### 18,75 | 0,028 | 0,034 | 0,039 | 0,045 | 0,051 | 0,056 | 0,062 | 0,068 | 0,073 | 0,079 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,101 | 0,107 | 0,113 | #### 20 | 0,030 | 0,036 | 0,042 | 0,048 | 0,054 | 0,060 | 0,066 | 0,072 | 0,078 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,114 | 0,120 | #### 21,25 | 0,032 | 0,038 | 0,045 | 0,051 | 0,057 | 0,064 | 0,070 | 0,077 | 0,083 | 0,089 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,115 | 0,121 | 0,128 | #### 22,5 | 0,034 | 0,041 | 0,047 | 0,054 | 0,061 | 0,068 | 0,074 | 0,081 | 0,088 | 0,095 | 0,101 | 0,108 | 0,115 | 0,122 | 0,128 | 0,135 | #### 23,75 | 0,036 | 0,043 | 0,050 | 0,057 | 0,064 | 0,071 | 0,078 | 0,086 | 0,093 | 0,100 | 0,107 | 0,114 | 0,121 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | #### 25 | 0,038 | 0,045 | 0,053 | 0,060 | 0,068 | 0,075 | 0,083 | 0,090 | 0,098 | 0,105 | 0,113 | 0,120 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | 0,150 | #### 27,5 | 0,041 | 0,050 | 0,058 | 0,066 | 0,074 | 0,083 | 0,091 | 0,099 | 0,107 | 0,116 | 0,124 | 0,132 | 0,140 | 0,149 | 0,157 | 0,165 | #### 30 | 0,045 | 0,054 | 0,063 | 0,072 | 0,081 | 0,090 | 0,099 | 0,108 | 0,117 | 0,126 | 0,135 | 0,144 | 0,153 | 0,162 | 0,171 | 0,180 | #### 32,5 | 0,049 | 0,059 | 0,068 | 0,078 | 0,088 | 0,098 | 0,107 | 0,117 | 0,127 | 0,137 | 0,146 | 0,156 | 0,166 | 0,176 | 0,185 | 0,195 | #### 35 | 0,053 | 0,063 | 0,074 | 0,084 | 0,095 | 0,105 | 0,116 | 0,126 | 0,137 | 0,147 | 0,158 | 0,168 | 0,179 | 0,189 | 0,200 | 0,210 | #### 37,5 | 0,056 | 0,068 | 0,079 | 0,090 | 0,101 | 0,113 | 0,124 | 0,135 | 0,147 | 0,158 | 0,169 | 0,180 | 0,191 | 0,203 | 0,214 | 0,225 | #### 40 | 0,060 | 0,072 | 0,084 | 0,096 | 0,108 | 0,120 | 0,132 | 0,144 | 0,156 | 0,168 | 0,180 | 0,192 | 0,204 | 0,216 | 0,228 | 0,240 | #### 42,5 | 0,064 | 0,077 | 0,089 | 0,102 | 0,115 | 0,128 | 0,140 | 0,153 | 0,166 | 0,179 | 0,191 | 0,204 | 0,217 | 0,230 | 0,242 | 0,255 | La Tabla1-2 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix2,5 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 42,5ng/kg/min. #### Tabla 1-2: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 2,5 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 25 | #### 30 | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 5 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | #### 6,25 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 7,5 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | #### 8,75 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | #### 10 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | #### 11,25 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | #### 12,5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 13,75 | 0,008 | 0,010 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 15 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 16,25 | 0,010 | 0,012 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 17,5 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 18,75 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 20 | 0,012 | 0,014 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 21,25 | 0,013 | 0,015 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 22,5 | 0,014 | 0,016 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 23,75 | 0,014 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 25 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 27,5 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 30 | 0,018 | 0,022 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 32,5 | 0,020 | 0,023 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 35 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 37,5 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 40 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 | #### 42,5 | 0,026 | 0,031 | 0,036 | 0,041 | 0,046 | 0,051 | 0,056 | 0,061 | 0,066 | 0,071 | 0,077 | 0,082 | 0,087 | 0,092 | 0,097 | 0,102 | La Tabla1-3 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix5 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 80ng/kg/min. #### Tabla 1-3: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 5 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 10 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | #### 12,5 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | #### 15 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | #### 17,5 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | #### 20 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | #### 22,5 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | #### 25 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 27,5 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 30 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 32,5 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 35 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 37,5 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 40 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 42,5 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 45 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 47,5 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 50 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 55 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 60 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 65 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 70 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 75 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 80 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 | La Tabla1-4 proporciona indicaciones de las velocidades de administración de Trepulmix10 mg/ml mediante perfusión subcutánea para pacientes de diferentes pesos corporales correspondientes a dosis de hasta 155ng/kg/min. #### Tabla 1-4: #### Determinación de la velocidad de perfusión de la bomba subcutánea (ml/h) para Trepulmix 10 mg/ml | #### Peso del paciente (kg) | #### Dosis (ng/kg/min) | #### 35 | #### 40 | #### 45 | #### 50 | #### 55 | #### 60 | #### 65 | #### 70 | #### 75 | #### 80 | #### 85 | #### 90 | #### 95 | #### 100 | #### 50 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 | #### 55 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 | #### 60 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | #### 65 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 | #### 70 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 | #### 75 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 | #### 80 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | #### 85 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | #### 90 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 | #### 95 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | #### 100 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | #### 105 | 0,022 | 0,025 | 0,028 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | 0,063 | #### 110 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 | #### 115 | 0,024 | 0,028 | 0,031 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,048 | 0,052 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,069 | #### 120 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 | #### 125 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 | #### 130 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | #### 135 | 0,028 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,069 | 0,073 | 0,077 | 0,081 | #### 140 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 | #### 145 | 0,030 | 0,035 | 0,039 | 0,044 | 0,048 | 0,052 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 | 0,087 | #### 150 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 | #### 155 | 0,033 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,051 | 0,056 | 0,060 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,088 | 0,093 | ### 4.3. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Enfermedad venoclusiva pulmonar. - Insuficiencia cardíaca izquierda descompensada grave. - Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). - Úlcera gastrointestinal activa, hemorragia intracraneal, lesión gastrointestinal u otra hemorragia gastrointestinal. - Defectos valvulares congénitos o adquiridos con disfunción miocárdica clínicamente relevantes, sin relación con la hipertensión pulmonar. - Cardiopatía isquémica grave o angina inestable. - Infarto de miocardio en los últimos seis meses. - Arritmias graves. - Acontecimientos cerebrovasculares (p. ej., accidente isquémico transitorio, ictus) en los últimos tres meses. - Administración conjunta con otros prostanoides. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Tratamiento general La decisión de iniciar el tratamiento con treprostinilo debe tener en cuenta la alta probabilidad de que la perfusión continua deba continuar durante un período prolongado. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y ser responsable de un catéter permanente y un dispositivo de perfusión. El equipo clínico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente esté bien formado y sea competente para usar el dispositivo de perfusión (ver sección4.2). Treprostinilo es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. En sujetos con presión arterial sistémica baja, el tratamiento con treprostinilo puede aumentar el riesgo de hipotensión sistémica. No se recomienda el tratamiento en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg. Se recomienda monitorizar la presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca durante cualquier cambio en la dosis con instrucciones para detener la perfusión si se presentan síntomas de hipotensión o si se detecta una presión arterial sistólica de 85 mmHg o inferior. Si un paciente desarrolla edema pulmonar mientras está en tratamiento con treprostinilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar concomitante. El tratamiento se debe interrumpir ya que la enfermedad venoclusiva pulmonar constituye una contraindicación para el tratamiento con treprostinilo (ver sección4.3). Se recomienda precaución en situaciones en las que treprostinilo pueda aumentar el riesgo de hemorragia al inhibir la agregación plaquetaria (ver secciones4.5 y 4.8). Retirada La retirada brusca o reducciones repentinas y marcadas de la dosis de treprostinilo pueden causar un efecto de rebote de la hipertensión pulmonar (ver sección4.2). Poblaciones especiales Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal (ver sección4.2). Como treprostinilo y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, se recomienda tener precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia renal para prevenir consecuencias perjudiciales relacionadas con el posible aumento de la exposición sistémica (ver sección4.2). Medicamentos concomitantes La administración concomitante de inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) (como el gemfibrozilo) puede provocar una mayor exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. Con una mayor exposición, es probable una mayor incidencia de acontecimientos adversos asociados a la administración de treprostinilo. Por lo tanto, se debe considerar una reducción de la dosis (ver sección4.5). La administración concomitante de inductores de la enzima CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) puede provocar una disminución de la exposición al treprostinilo. Con una exposición reducida, es probable que disminuya la eficacia clínica. Por lo tanto, se debe considerar una dosis más alta de treprostinilo (ver sección4.5). Contenido en sodio Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 36,8 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 1 mg/ml equivalente al 1,8 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 37,3 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 2,5 mg/ml equivalente al 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 39,1 mg de sodio por cada vial de 10 ml de 5 mg/ml equivalente al 2 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión Este medicamento contiene 37,4 mg por sodio en cada vial de 10 ml de 10 mg/ml equivalente al 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto, Lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Administración concomitante con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica. Administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria , incluidos AINE y anticoagulantes Treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo con inhibidores de la agregación plaquetaria, incluidos AINE, donantes de óxido nítrico o anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se debe mantener una estrecha vigilancia de los pacientes que tomen anticoagulantes. Se debe evitar el uso concomitante de otros inhibidores de las plaquetas en pacientes que tomen anticoagulantes. Administración concomitante con inductores/inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) Gemfibrozilo y otros inhibidores de CYP2C8 Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inhibidor de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) gemfibrozilo duplica la exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprima o deferasirox) del tratamiento del paciente después de la fase de valoración, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. Rifampicina y otros inductores de CYP2C8 Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inductor de la enzima citocromo CYP2C8 rifampicina reduce la exposición (aproximadamente en un 20%) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita la rifampicina del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. También otros inductores de CYP2C8 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) pueden reducir la exposición al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo. Administración concomitante con bosentán En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron bosentán (250mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2mg/día) concomitantemente, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y bosentán. Administración concomitante con sildenafilo En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron concomitantemente sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y sildenafilo. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de treprostinilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a los efectos en el embarazo (ver sección5.3). Solo se debe usar treprostinilo durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Mujeres en edad fértil Se recomienda el empleo de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con treprostinilo. Lactancia Se desconoce si treprostinilo se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las mujeres que amamantan y reciben treprostinilo que suspendan la lactancia. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Trepulmix tiene una influencia leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas en el inicio del tratamiento o en los ajustes de la dosis. Puede ir acompañado de reacciones adversas, como hipotensión sistémica sintomática o mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y manejar maquinaria. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Además de los efectos locales resultantes de la administración de treprostinilo mediante perfusión subcutánea, como dolor en el lugar de la perfusión y la reacción en el lugar de la perfusión, las reacciones adversas con treprostinilo están relacionadas con las propiedades farmacológicas de las prostaciclinas. Resumen de la tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se presentan como términos preferidos de MedDRA en la clasificación por órganos y sistemas. La incidencia de las reacciones adversas a continuación se expresa de acuerdo con las siguientes categorías muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); muy poco frecuentes (< 1/10 000). #### Clasificación por órg anos, y sistemas | #### Reacción adversa | #### Incidencia | Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza | muy frecuentes | Mareos | frecuentes | Trastornos oculares | Edema palpebral | poco frecuentes | Trastornos cardiacos | Vasodilatación | muy frecuentes | Hipotensión | frecuentes | Trastornos gastrointestinales | Diarrea | muy frecuentes | Náuseas | muy frecuentes | Dispepsia | poco frecuentes | Vómitos | poco frecuentes | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea | frecuentes | Prurito | poco frecuentes | Exantema | poco frecuentes | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor de mandíbula | muy frecuentes | Mialgia, artralgia | frecuentes | Dolor en las extremidades | frecuentes | Dolor de espalda | poco frecuentes | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Dolor en el lugar de la perfusión, reacción en el lugar de la perfusión, hemorragia o hematoma | muy frecuentes | Absceso en el lugar de perfusión | frecuentes | Infección en el lugar de perfusión | frecuentes | Edema | frecuentes | Rubefacción | frecuentes | Pérdida de apetito | poco frecuentes | Cansancio | poco frecuentes | Descripción de algunas reacciones adversas Acontecimientos hemorrágicos Debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria, treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragia, como se observa por una mayor incidencia de epistaxis y sangrado gastrointestinal (GI) incluyendo hemorragia GI, hemorragia rectal, hemorragia de las encías y melena) en ensayos clínicos controlados en la HAP. Acontecimientos observados durante la práctica clínica: Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con HAP, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la aprobación de treprostinilo en otras indicaciones. Debido a que se han notificado voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Se notificaron los siguientes acontecimientos: trombocitopenia y dolor óseo. Además, se han notificado con poca frecuencia erupciones cutáneas generalizadas, a veces de naturaleza macular o papular y celulitis. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc) ### 4.9. Sobredosis Los síntomas de sobredosis con treprostinilo incluyen rubefacción, dolor de cabeza, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes que experimentan síntomas de sobredosis, después de consultar con su médico deben reducir inmediatamente su dosis de treprostinilo dependiendo de la intensidad de los síntomas hasta que los síntomas de sobredosis se hayan resuelto. La administración se debe reiniciar con precaución bajo control médico y se debe supervisar atentamente a los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas no deseados. No se conoce ningún antídoto. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: fármacos antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo la heparina. Código ATC: B01AC21 Mecanismo de acción Treprostinilo es un análogo de la prostaciclina. Ejerce un efecto vasodilatador directo sobre la circulación arterial pulmonar y sistémica e inhibe la agregación plaquetaria. Eficacia clínica y seguridad En un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado, se trataron un total de 105 pacientes adultos masculinos (53,3 %) y femeninos (46,7 %) con HPTEC inoperable o HPTEC persistente o recurrente después de endarterectomía pulmonar (18-88años de edad, media 64años).  Los pacientes tenían que tener HPTEC clasificada como grave, definida mediante una prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) sin incentivo de entre 150m y 400m, y clase funcional III o IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud/New York Heart Association (OMS/NYHA). Los pacientes se clasificaron en dos grupos de tratamiento con treprostinilo (53pacientes con dosis alta y 52pacientes con dosis baja, tratados mediante perfusión subcutánea durante un total de 24semanas) de la siguiente manera. En el grupo de dosis alta, a los pacientes se les administró mediante una bomba de perfusión una dosis  subcutánea que aumentó de aproximadamente de 1 a una dosis objetivo de aproximadamente 30ng/kg/min durante las primeras 12semanas, seguido de 12semanas de perfusión estable; en el grupo de dosis baja, la dosis objetivo fue de aproximadamente 3ng/kg/min siguiendo el mismo programa. El análisis principal de la eficacia se hizo en función de la diferencia individual entre los datos de la PM6M al inicio del estudio y después de 24semanas. Treprostinilo mejoró la distancia de la marcha de seis minutos (DM6M) (prueba de la marcha de seis minutos: al inicio frente a 24semanas de tratamiento) en una media de 45,43 m en el grupo de dosis alta frente a 3,83 m en el grupo de dosis baja (p <0,05, ANCOVA). Las medidas exploratorias secundarias de la eficacia (baja frente a alta), después de 24semanas de tratamiento, mostraron mejoras significativas en la clase New York Heart Association functional (NYHA), los parámetros hemodinámicos (resistencia vascular pulmonar media, presión arterial pulmonar media, gasto cardíaco medio e índice cardíaco medio) y mediana del pro-PNC (valores del péptido natriurético cerebral) favorables al grupo de dosis alta. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de análisis en el número de pacientes que presentaron «empeoramiento clínico», definido como una disminución de la DM6M del 20 % en comparación con el valor inicial, empeoramiento de la clase funcional NYHA y/u hospitalización debido a HPTEC con la necesidad de tratamiento específico adicional para la hipertensión pulmonar. La dosis alta de treprostinilo no causó cambios significativos en la puntuación de disnea de Borg (medida durante la PM6M), ni en la puntuación total de calidad de vida según el cuestionario de Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Distribución En humanos, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario generalmente se alcanzan en el plazo de 15 a 18horas desde el inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinilo. Las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario son proporcionales a la dosis con velocidades de perfusión de 2,5 a 125 ng/kg/min. La media de la semivida de eliminación aparente después de la administración subcutánea osciló entre 1,32 y 1,42horas después de perfusiones de 6horas, 4,61horas después de perfusiones de 72horas y 2,93horas después de perfusiones con una duración de al menos tres semanas. La media del volumen de distribución de treprostinilo osciló entre 1,11 y 1,22 l/kg, y el aclaramiento plasmático entre 586,2 y 646,9ml/kg/h. El aclaramiento es menor en sujetos obesos (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2). En un estudio farmacocinético crónico de siete días en 14 voluntarios sanos con dosis de treprostinilo de entre 2,5 y 15ng/kg/min administradas mediante perfusión subcutánea, las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario alcanzaron valores máximos dos veces (a la 1 de la mañana y a las 10 de la mañana, respectivamente) y mínimos dos veces (a las 7 de la mañana y a las 4 de la tarde, respectivamente). Las concentraciones máximas fueron aproximadamente entre el 20 % y el 30 % más altas que las concentraciones mínimas. Eliminación En un estudio realizado en voluntarios sanos con treprostinilo radiactivo, 14C], el 78,6 % y el 13,4 % de la dosis radiactiva subcutánea se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, a lo largo de un período de 224horas. No se observó ningún metabolito principal. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, cuyo valor oscilaba entre el 10,2 % y 15,5 % de la dosis administrada. Estos cinco metabolitos representaban en total el 64,4 %. Tres son productos de oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (glucurónido de treprostinilo) y el otro no está identificado. Solo el 3,7 % de la dosis se recuperó en la orina como fármaco original sin cambios. En un estudio in vitro no se demostró ningún potencial inhibidor de treprostinilo de las isoenzimas del citocromo microsómico hepático humano (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A). Además, la administración de treprostinilo no tuvo efecto inductor alguno sobre la proteína microsómica hepática, el contenido total de citocromo (CYP) P 450 o sobre las actividades de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A. Insuficiencia hepática En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), treprostinilo a una dosis subcutánea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos tuvo un AUC 0-24 h un 260 % y 510 % mayor, respectivamente, que en sujetos sanos. El aclaramiento en pacientes con insuficiencia hepática se redujo hasta un 80 % en comparación con adultos sanos (ver sección 4.2). Pacientes de edad avanzada En un análisis multivariable de estudios agrupados, los pacientes en el grupo de edad ≥  65 años tuvieron una pequeña reducción en el aclaramiento plasmático de treprostinil. Sin embargo, la mayoría de las publicaciones se referían a voluntarios sanos o pacientes con HAP. Rara vez se describieron los pacientes con HPTEC. En ninguna publicación se realizó una estratificación por edad. No se dispone de información sobre la farmacocinética de treprostinilo en pacientes de edad avanzada ya que solo unos pocos estudios informaron sobre los parámetros de PK pero ninguno informó sobre la indicación de HPTEC y los datos de PK. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. En estudios de 13 y 26 semanas, las perfusiones subcutáneas continuas de treprostinilo sódico causaron reacciones en el lugar de la perfusión en ratas y perros (edema/eritema, masas/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto). En perros, se observaron efectos clínicos intensos (hipoactividad, emesis, heces sueltas y edema en el lugar de la perfusión) y muerte (asociada a invaginación intestinal y prolapso rectal) en animales a los que se les administr ≥ 300 ng/kg/min. Se midieron concentraciones medias de treprostinilo en plasma en estado estacionario de 7,85 ng/ml en estos animales. Pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas medias de este orden en humanos tratados con perfusiones de treprostinilo a > 50 ng/kg/min. Como no se ha demostrado una exposición continuada suficiente a treprostinilo a ninguna de las dosis probadas en los estudios reproductivos en ratas, estos estudios podrían ser insuficientes en lo que respecta a los posibles efectos sobre la fertilidad, el desarrollo prenatal y el desarrollo postnatal. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del treprostinilo. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: fármacos antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo la heparina. Código ATC: B01AC21 Mecanismo de acción Treprostinilo es un análogo de la prostaciclina. Ejerce un efecto vasodilatador directo sobre la circulación arterial pulmonar y sistémica e inhibe la agregación plaquetaria. Eficacia clínica y seguridad En un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado, se trataron un total de 105 pacientes adultos masculinos (53,3 %) y femeninos (46,7 %) con HPTEC inoperable o HPTEC persistente o recurrente después de endarterectomía pulmonar (18-88años de edad, media 64años).  Los pacientes tenían que tener HPTEC clasificada como grave, definida mediante una prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) sin incentivo de entre 150m y 400m, y clase funcional III o IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud/New York Heart Association (OMS/NYHA). Los pacientes se clasificaron en dos grupos de tratamiento con treprostinilo (53pacientes con dosis alta y 52pacientes con dosis baja, tratados mediante perfusión subcutánea durante un total de 24semanas) de la siguiente manera. En el grupo de dosis alta, a los pacientes se les administró mediante una bomba de perfusión una dosis  subcutánea que aumentó de aproximadamente de 1 a una dosis objetivo de aproximadamente 30ng/kg/min durante las primeras 12semanas, seguido de 12semanas de perfusión estable; en el grupo de dosis baja, la dosis objetivo fue de aproximadamente 3ng/kg/min siguiendo el mismo programa. El análisis principal de la eficacia se hizo en función de la diferencia individual entre los datos de la PM6M al inicio del estudio y después de 24semanas. Treprostinilo mejoró la distancia de la marcha de seis minutos (DM6M) (prueba de la marcha de seis minutos: al inicio frente a 24semanas de tratamiento) en una media de 45,43 m en el grupo de dosis alta frente a 3,83 m en el grupo de dosis baja (p <0,05, ANCOVA). Las medidas exploratorias secundarias de la eficacia (baja frente a alta), después de 24semanas de tratamiento, mostraron mejoras significativas en la clase New York Heart Association functional (NYHA), los parámetros hemodinámicos (resistencia vascular pulmonar media, presión arterial pulmonar media, gasto cardíaco medio e índice cardíaco medio) y mediana del pro-PNC (valores del péptido natriurético cerebral) favorables al grupo de dosis alta. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de análisis en el número de pacientes que presentaron «empeoramiento clínico», definido como una disminución de la DM6M del 20 % en comparación con el valor inicial, empeoramiento de la clase funcional NYHA y/u hospitalización debido a HPTEC con la necesidad de tratamiento específico adicional para la hipertensión pulmonar. La dosis alta de treprostinilo no causó cambios significativos en la puntuación de disnea de Borg (medida durante la PM6M), ni en la puntuación total de calidad de vida según el cuestionario de Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Distribución En humanos, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario generalmente se alcanzan en el plazo de 15 a 18horas desde el inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinilo. Las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario son proporcionales a la dosis con velocidades de perfusión de 2,5 a 125 ng/kg/min. La media de la semivida de eliminación aparente después de la administración subcutánea osciló entre 1,32 y 1,42horas después de perfusiones de 6horas, 4,61horas después de perfusiones de 72horas y 2,93horas después de perfusiones con una duración de al menos tres semanas. La media del volumen de distribución de treprostinilo osciló entre 1,11 y 1,22 l/kg, y el aclaramiento plasmático entre 586,2 y 646,9ml/kg/h. El aclaramiento es menor en sujetos obesos (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2). En un estudio farmacocinético crónico de siete días en 14 voluntarios sanos con dosis de treprostinilo de entre 2,5 y 15ng/kg/min administradas mediante perfusión subcutánea, las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario alcanzaron valores máximos dos veces (a la 1 de la mañana y a las 10 de la mañana, respectivamente) y mínimos dos veces (a las 7 de la mañana y a las 4 de la tarde, respectivamente). Las concentraciones máximas fueron aproximadamente entre el 20 % y el 30 % más altas que las concentraciones mínimas. Eliminación En un estudio realizado en voluntarios sanos con treprostinilo radiactivo, 14C], el 78,6 % y el 13,4 % de la dosis radiactiva subcutánea se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, a lo largo de un período de 224horas. No se observó ningún metabolito principal. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, cuyo valor oscilaba entre el 10,2 % y 15,5 % de la dosis administrada. Estos cinco metabolitos representaban en total el 64,4 %. Tres son productos de oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (glucurónido de treprostinilo) y el otro no está identificado. Solo el 3,7 % de la dosis se recuperó en la orina como fármaco original sin cambios. En un estudio in vitro no se demostró ningún potencial inhibidor de treprostinilo de las isoenzimas del citocromo microsómico hepático humano (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A). Además, la administración de treprostinilo no tuvo efecto inductor alguno sobre la proteína microsómica hepática, el contenido total de citocromo (CYP) P 450 o sobre las actividades de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A. Insuficiencia hepática En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), treprostinilo a una dosis subcutánea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos tuvo un AUC 0-24 h un 260 % y 510 % mayor, respectivamente, que en sujetos sanos. El aclaramiento en pacientes con insuficiencia hepática se redujo hasta un 80 % en comparación con adultos sanos (ver sección 4.2). Pacientes de edad avanzada En un análisis multivariable de estudios agrupados, los pacientes en el grupo de edad ≥  65 años tuvieron una pequeña reducción en el aclaramiento plasmático de treprostinil. Sin embargo, la mayoría de las publicaciones se referían a voluntarios sanos o pacientes con HAP. Rara vez se describieron los pacientes con HPTEC. En ninguna publicación se realizó una estratificación por edad. No se dispone de información sobre la farmacocinética de treprostinilo en pacientes de edad avanzada ya que solo unos pocos estudios informaron sobre los parámetros de PK pero ninguno informó sobre la indicación de HPTEC y los datos de PK. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. En estudios de 13 y 26 semanas, las perfusiones subcutáneas continuas de treprostinilo sódico causaron reacciones en el lugar de la perfusión en ratas y perros (edema/eritema, masas/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto). En perros, se observaron efectos clínicos intensos (hipoactividad, emesis, heces sueltas y edema en el lugar de la perfusión) y muerte (asociada a invaginación intestinal y prolapso rectal) en animales a los que se les administr ≥ 300 ng/kg/min. Se midieron concentraciones medias de treprostinilo en plasma en estado estacionario de 7,85 ng/ml en estos animales. Pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas medias de este orden en humanos tratados con perfusiones de treprostinilo a > 50 ng/kg/min. Como no se ha demostrado una exposición continuada suficiente a treprostinilo a ninguna de las dosis probadas en los estudios reproductivos en ratas, estos estudios podrían ser insuficientes en lo que respecta a los posibles efectos sobre la fertilidad, el desarrollo prenatal y el desarrollo postnatal. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del treprostinilo. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Citrato de sodio Ácido clorhídrico Metacresol Hidróxido de sodio Cloruro de sodio Agua para preparaciones inyectables ### 6.2. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. ### 6.3. Periodo de validez Vial sin abrir 3 años Tras la primera apertura 30 días Durante el uso mediante perfusión subcutánea continua Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso de un solo envase (jeringa) de Trepulmix no diluido administrado por vía subcutánea durante 14 días a 37 °C. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula de color amarillo. Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula azul. Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula verde. Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula roja. Cada caja contiene un vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 6.1. Lista de excipientes Citrato de sodio Ácido clorhídrico Metacresol Hidróxido de sodio Cloruro de sodio Agua para preparaciones inyectables ### 6.2. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. ### 6.3. Periodo de validez Vial sin abrir 3 años Tras la primera apertura 30 días Durante el uso mediante perfusión subcutánea continua Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso de un solo envase (jeringa) de Trepulmix no diluido administrado por vía subcutánea durante 14 días a 37 °C. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula de color amarillo. Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula azul. Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula verde. Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión Vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula roja. Cada caja contiene un vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN SciPharm Sàrl 7, Fausermillen L-6689 Mertert Luxemburgo ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/19/1419/001 EU/1/19/1419/002 EU/1/19/1419/003 EU/1/19/1419/004 ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 03/abril/2020 Fecha de la última renovación: 13/diciembre/2024 ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos [https://www.ema.europa.eu](https://www.ema.europa.eu/) . * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1191419004/FT_1191419004.pdf)