# Ficha técnica — SAFINAMIDA VIVANTA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/safinamida-vivanta-90442/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de SAFINAMIDA VIVANTA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG (90442): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. Información AEMPS para profesionales sanitarios. --- - [Inicio](https://www.mediinfo.es/) - [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/) - [SAFINAMIDA VIVANTA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG](https://www.mediinfo.es/medicamento/safinamida-vivanta-90442/) - Ficha técnica [Volver a la ficha de SAFINAMIDA VIVANTA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG](https://www.mediinfo.es/medicamento/safinamida-vivanta-90442/) ## Ficha técnica del medicamento Documento de referencia para profesionales sanitarios. Información oficial AEMPS. Buscar en la ficha técnica Buscar en la ficha técnica Contenido de la ficha técnica Desplegar todo Plegar todo - 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO - 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA - 3. FORMA FARMACÉUTICA - 4. DATOS CLÍNICOS - 4.1. Indicaciones terapéuticas - 4.2. Posología y forma de administración - 4.3. Contraindicaciones - 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo - 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Safinamida Vivanta 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Safinamida Vivanta 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Safinamida Vivanta 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Cada comprimido recubierto con película contiene safinamida mesilato equivalente a 50 mg de safinamida. Safinamida Vivanta 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Cada comprimido recubierto con película contiene safinamida mesilato equivalente a 100 mg de safinamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. Safinamida Vivanta 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Comprimidos recubiertos con película de color naranja, redondos (aproximadamente de 7 mm de diámetro) con brillo metálico, grabados con “MS” en un lado y “18” en el otro. Safinamida Vivanta 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Comprimidos recubiertos con película de color naranja, redondos ( aproximadamente de 9 mm de diámetro) con brillo metálico, grabados con “MS” en un lado y “19” en el otro. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Safinamida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa (L-dopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. ### 4.2. Posología y forma de administración Posología El tratamiento con safinamida se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente. Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual. Pacientes de edad avanzada No requiere de ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Existe una experiencia limitada en la administración de safinamida en pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia hepática El uso de safinamida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida (ver sección 4.4). Insuficiencia renal No requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Safinamida se debe tomar con agua. Safinamida se puede tomar con o sin alimentos. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver las secciones 4.4 y 4.5). Tratamiento concomitante con petidina (ver las secciones 4.4 y 4.5). Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2). Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver las secciones 4.4 y 5.3). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencia general En general, safinamida se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) a la menor dosis eficaz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de safinamida con fluoxetina o fluvoxamina, o si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver sección 4.5). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con safinamida. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de safinamida y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver las secciones 4.3 y 4.5). Cuando safinamida se administre concomitantemente con productos que son sustratos de la BCPR, consultar la ficha técnica de ese medicamento en particular. Insuficiencia hepática Se debe iniciar con precaución el tratamiento con safinamida en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con historial previo de trastorno retiniano Safinamida no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario o antecedentes de uveítis), ver las secciones 4.3 y 5.3. Trastornos del control de impulsos (TCIs) Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCIs, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con safinamida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCIs. Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCIs que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos. Efectos adversos dopaminérgicos Safinamida utilizada como complemento de la levodopa puede potenciar los efectos adversos de la levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro Inhibidores de la MAO y petidina Safinamida no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver sección 4.3). Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de safinamida y petidina está contraindicada (ver sección 4.3). Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, la administración concomitante de safinamida con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver sección 4.4). Dextrometorfano Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración simultánea de safinamida con dextrometorfano, o si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Antidepresivos Se debe evitar el uso concomitante de safinamida con fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.4). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRSs y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con safinamida, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS. Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSNs), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver sección 4.4). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias. Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro Safinamida puede inhibir de manera transitoria la BCPR in vitro . En estudios de interacciones medicamento-medicamento en humanos, se observó una interacción débil con rosuvastatina (incremento del AUC de entre 1,25 y 2,00 veces), pero no se observó interacción significativa con diclofenaco. Se recomienda vigilar a los pacientes cuando se administre safinamida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida) y consultar sus fichas técnicas para determinar si es necesario un ajuste de la dosis. Safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N- desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de safinamida en los MHH en un 90 %. Safinamida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando safinamida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una tmáx similar a safinamida (2 horas) (p. ej., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada. El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No se debe administrar safinamida a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de safinamida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar safinamida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Lactancia Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que safinamida se excreta en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Safinamida no se debe usar durante el periodo de lactancia. Fertilidad Los estudios con animales indican que el tratamiento con safinamida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada (ver sección 5.3). ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Durante el tratamiento con safinamida puede producirse somnolencia y mareo, por lo que los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que safinamida no les afecta negativamente. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con safinamida junto con L-dopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. Se sabe que con el uso concomitante de ISRSs, IRSNs, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome neuroléptico maligno (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Trastornos del control de impulsos; la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos. Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que las reacciones adversas estaban relacionadas. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). #### Clasificación por órganos y sistemas | #### Muy frecuentes | #### Frecuentes | #### Poco frecuentes | #### Raras | Infecciones e infestaciones | Infección urinaria | Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección vírica | Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | Carcinoma basocelular | Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo | Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos | Eosinofilia, linfocitopenia | Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia | Caquexia, hiperpotasemia | Trastornos psiquiátricos | Insomnio | Alucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño | Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio | Trastornos del sistema nervioso | Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson | Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo | Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación | Trastornos oculares | Cataratas | Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma | Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo | Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo | Trastornos cardíacos | Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia | Infarto de miocardio | Trastornos vasculares | Hipotensión ortostática | Hipertensión, hipotensión, varices | Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensiva | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, disnea, rinorrea | Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo | Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Estreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas | Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta | Trastornos hepatobiliares | Hiperbilirrubinemia | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema | Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Lumbago, artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez | Espondiloartritis anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, artrosis, quiste sinovial | Trastornos renales y urinarios | Nicturia, disuria | Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial | Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Disfunción eréctil | Hiperplasia benigna de próstata, trastorno mamario, dolor mamario | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor | Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis | Exploraciones complementarias | Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico | Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, prueba de estrés cardiaco , disminución de hematocrito, hemoglobina baja, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad | Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Caída | Fractura en el pie | Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas | Circunstancias sociales | Apuestas | Descripción de las reacciones adversas seleccionadas La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https: [www.notificaram.es .](https://www.notificaram.es/) ### 4.9. Sobredosis En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/día durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de safinamida estaría relacionado con su perfil farmacodinámico: inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Safinamida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa (L-dopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. ### 4.2. Posología y forma de administración Posología El tratamiento con safinamida se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente. Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual. Pacientes de edad avanzada No requiere de ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Existe una experiencia limitada en la administración de safinamida en pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia hepática El uso de safinamida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida (ver sección 4.4). Insuficiencia renal No requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Safinamida se debe tomar con agua. Safinamida se puede tomar con o sin alimentos. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver las secciones 4.4 y 4.5). Tratamiento concomitante con petidina (ver las secciones 4.4 y 4.5). Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2). Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver las secciones 4.4 y 5.3). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencia general En general, safinamida se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) a la menor dosis eficaz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de safinamida con fluoxetina o fluvoxamina, o si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver sección 4.5). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con safinamida. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de safinamida y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver las secciones 4.3 y 4.5). Cuando safinamida se administre concomitantemente con productos que son sustratos de la BCPR, consultar la ficha técnica de ese medicamento en particular. Insuficiencia hepática Se debe iniciar con precaución el tratamiento con safinamida en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con historial previo de trastorno retiniano Safinamida no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario o antecedentes de uveítis), ver las secciones 4.3 y 5.3. Trastornos del control de impulsos (TCIs) Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCIs, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con safinamida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCIs. Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCIs que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos. Efectos adversos dopaminérgicos Safinamida utilizada como complemento de la levodopa puede potenciar los efectos adversos de la levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro Inhibidores de la MAO y petidina Safinamida no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver sección 4.3). Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de safinamida y petidina está contraindicada (ver sección 4.3). Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, la administración concomitante de safinamida con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver sección 4.4). Dextrometorfano Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración simultánea de safinamida con dextrometorfano, o si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Antidepresivos Se debe evitar el uso concomitante de safinamida con fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.4). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRSs y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con safinamida, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS. Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSNs), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver sección 4.4). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias. Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro Safinamida puede inhibir de manera transitoria la BCPR in vitro . En estudios de interacciones medicamento-medicamento en humanos, se observó una interacción débil con rosuvastatina (incremento del AUC de entre 1,25 y 2,00 veces), pero no se observó interacción significativa con diclofenaco. Se recomienda vigilar a los pacientes cuando se administre safinamida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida) y consultar sus fichas técnicas para determinar si es necesario un ajuste de la dosis. Safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N- desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de safinamida en los MHH en un 90 %. Safinamida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando safinamida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una tmáx similar a safinamida (2 horas) (p. ej., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada. El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No se debe administrar safinamida a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de safinamida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar safinamida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Lactancia Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que safinamida se excreta en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Safinamida no se debe usar durante el periodo de lactancia. Fertilidad Los estudios con animales indican que el tratamiento con safinamida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada (ver sección 5.3). ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Durante el tratamiento con safinamida puede producirse somnolencia y mareo, por lo que los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que safinamida no les afecta negativamente. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con safinamida junto con L-dopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. Se sabe que con el uso concomitante de ISRSs, IRSNs, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome neuroléptico maligno (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Trastornos del control de impulsos; la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos. Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que las reacciones adversas estaban relacionadas. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). #### Clasificación por órganos y sistemas | #### Muy frecuentes | #### Frecuentes | #### Poco frecuentes | #### Raras | Infecciones e infestaciones | Infección urinaria | Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección vírica | Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | Carcinoma basocelular | Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo | Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos | Eosinofilia, linfocitopenia | Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia | Caquexia, hiperpotasemia | Trastornos psiquiátricos | Insomnio | Alucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño | Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio | Trastornos del sistema nervioso | Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson | Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo | Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación | Trastornos oculares | Cataratas | Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma | Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo | Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo | Trastornos cardíacos | Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia | Infarto de miocardio | Trastornos vasculares | Hipotensión ortostática | Hipertensión, hipotensión, varices | Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensiva | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, disnea, rinorrea | Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo | Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Estreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas | Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta | Trastornos hepatobiliares | Hiperbilirrubinemia | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema | Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Lumbago, artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez | Espondiloartritis anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, artrosis, quiste sinovial | Trastornos renales y urinarios | Nicturia, disuria | Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial | Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Disfunción eréctil | Hiperplasia benigna de próstata, trastorno mamario, dolor mamario | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor | Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis | Exploraciones complementarias | Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico | Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, prueba de estrés cardiaco , disminución de hematocrito, hemoglobina baja, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad | Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Caída | Fractura en el pie | Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas | Circunstancias sociales | Apuestas | Descripción de las reacciones adversas seleccionadas La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https: [www.notificaram.es .](https://www.notificaram.es/) ### 4.9. Sobredosis En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/día durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de safinamida estaría relacionado con su perfil farmacodinámico: inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con safinamida. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonianos, inhibidores monoamino oxidasa B, código ATC: N04BD03. Mecanismo de acción Safinamida actúa tanto mediante un mecanismo de acción dopaminérgico como no dopaminérgico. Safinamida es un inhibidor reversible y altamente selectivo de la MAO tipo B, que causa un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. La safinamida se asocia a la inhibición dependiente del estado de los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje y de la modulación de la liberación estimulada de glutamato. No se ha establecido hasta qué punto los efectos no dopaminérgicos contribuyen al efecto global. Efectos farmacodinámicos Los modelos farmacocinéticos poblacionales desarrollados a raíz de estudios de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de safinamida no dependen de la edad, el sexo, el peso, la función renal ni la exposición a levodopa. Esto indica que, en función de estas variables, no es necesario ajustar la dosis. Los análisis conjuntos de los datos de reacciones adversas procedentes de estudios controlados por placebo de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que la administración concomitante de safinamida con una amplia categoría de medicamentos utilizados con frecuencia en esta población de pacientes (antihipertensores, hipocolesterolemiantes betabloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de bombas de protones, antidepresivos, etc.) no se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas. No se estratificaron los estudios para los tratamientos concomitantes. No se realizaron estudios de interacción aleatorizados de estos medicamentos. Eficacia clínica Estudios en pacientes con EP en fase media a avanzada La eficacia de safinamida como tratamiento complementario en pacientes con EP en fase media a avanzada (LSPD), con fluctuaciones motoras, que en la actualidad reciben L-dopa sola o en combinación con otros medicamentos para la EP, se evaluó en dos estudios doble ciego, controlados con placebo: el estudio SETTLE (estudio 27919; con dosis de 50-100 mg/día durante 24 semanas) y el estudio 016/018 (con dosis de 50 y 100 mg/día durante 2 años; estudio doble ciego, controlado con placebo). La variable principal de eficacia se estableció en el cambio a partir del inicio hasta el final durante el periodo “ON” sin discinesia problemática. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el periodo OFF, UPDRS II y III (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson, parte II y III) y la impresión clínica global del cambio (ICG-C). Tanto el estudio SETTLE como los estudios 016/018 indicaron una superioridad significativa de safinamida, en comparación con el placebo, en las dosis establecidas de 50 y 100 mg/día en las variables principal y secundarias seleccionadas de eficacia, tal y como se recoge en la siguiente tabla. El efecto del periodo ON se mantuvo al final de la fase de tratamiento doble ciego de 24 meses con las dos dosis de safinamida en comparación con el placebo. #### Estudio | #### 016 #### (24 semanas) | #### 016/018 #### (2 años) | #### 27919 #### (SETTLE) #### (24 semanas) | #### Dosis (mg/día) (a) | #### Placebo | #### Safinamida | #### Placebo | #### Safinamida | #### Placebo | #### Safinamida | #### 50 | #### 100 | #### 50 | #### 100 | #### 50-100 (d) | #### Aleatorizados | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 | #### Edad #### (años) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) | #### Duración EP #### (años) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) | #### Periodo ON sin discinesia problemática (horas) (c) | Inicio (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) | Cambio MMC (EE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) | Dif. MC frente al placebo | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | 95 % IC | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6, 1,2] | Valor-p | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | #### Periodo OFF (horas) (c) | Inicio (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) | Cambio MMC (EE) | -0,8 (0,20) | -1,4 (0,20) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5 (0,10) | -1,5 (0,10) | Dif. MC frente al placebo | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | 95 % IC | [-0,9, -0,3] | [-1,0, -0,4] | [-0,8, -0,2] | [-0,9, -0,3] | [-1,3, -0,7] | Valor-p | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | #### UPDRS III (c) | Inicio (b) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3 (11,8) | Cambio MMC (EE) | -4,5 (0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6 (0,34) | -3,5 (0,34) | Dif. MC frente al placebo | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | 95 % IC | [-3,0, -0,2] | [-3,7, -0,9] | [-2,6, 0,2] | [-3,5, -0,6] | [-1,8, 0,0] | Valor-p | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | #### UPDRS II (c) | Inicio (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) | Cambio MMC (EE) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) | Dif. MC frente al placebo | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | 95 % IC | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3, 0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9, 0,0] | Valor-p | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | #### Análisis de las personas que responden al tratamiento (post-hoc) (e) n(%) | Aumento periodo ON ≥ 60 minutos | 93 (43,9) | 119 (54,8) | 121 (56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116 (42,5) | 152 (56,3) | Valor-p | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | Aumento periodo ON ≥ 60 minutos y descenso periodo OFF y una mejora de la UPDRS III ≥ 30 % | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25,9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) | Valor-p | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | ICG-C: pacientes que mejoraron bastante/mucho | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) | Valor-p (f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 | (a) Dosis diaria establecida, (b) Media (DE), (c) Análisis de la población (mITT): con intención de tratar (ITT) modificada; MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas, de las variaciones desde el inicio hasta el final que incluye el tratamiento, la región y la visita como efectos fijos y el valor inicial como covariable; (d) dosis establecida de 100 mg/día; (e) Análisis de la población (mITT); los datos se presentan como el número (porcentaje) de pacientes de cada grupo que entran en la definición de persona que responde; (f) Prueba del chi cuadrado de la relación de probabilidades de los grupos de tratamiento en comparación con el placebo utilizando un modelo de regresión logística con efectos fijos para el tratamiento y el país. EE: error estándar, DE: desviación estándar, MMC: método de mínimos cuadrados, Dif. de MC: diferencia de mínimos cuadrados frente al placebo Población mITT: estudio 016/018 - placebo (n=212), safinamida 50 mg/día (n=217) y 100 mg/día (n=216), y estudio SETTLE - placebo (n=270), safinamida 50-100 mg/día (n=273). | Población pediátrica No se han evaluado los efectos farmacodinámicos de safinamida en niños ni adolescentes. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción La absorción de safinamida es rápida tras una dosis oral individual y múltiple. Alcanza la Tmáx en el intervalo de 1,8-2,8 h tras la dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta es elevada (95 %), lo que indica que safinamida se absorbe casi por completo tras la administración oral y que el metabolismo de primer paso es insignificante. La alta absorción permite clasificar a safinamida como una sustancia de gran permeabilidad. Distribución El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 165 l, es decir, 2,5 veces el volumen corporal, lo que indica una amplia distribución extravascular de safinamida. Se determinó que el aclaramiento total era de 4,6 l/h, lo que permite clasificar a safinamida como una sustancia de bajo aclaramiento. La fijación a las proteínas plasmáticas de safinamida es del 88-90 %. Biotransformación En los humanos, safinamida se elimina casi exclusivamente a través del metabolismo (la eliminación urinaria de safinamida  sin  modificar fue <10 %), mediada principalmente  por  amidasas de alta capacidad, que todavía no se han caracterizado. Los experimentos in vitro indicaron que la inhibición de las amidasas en los hepatocitos humanos provocaba la inhibición completa de la formación de NW-1153. Las amidasas presentes en la sangre, el plasma, el suero, los jugos gástricos simulados y los jugos intestinales simulados, así como las carboxilesterasas humanas hCE-1 y hCE-2 no son responsables de la biotransformación de la safinamida en NW-1153. La amidasa de la FAAH pudo catalizar la formación de NW-1153 a bajos niveles. Por tanto, es muy probable que otras amidasas estén involucradas en la conversión a NW-1153. El metabolismo de la safinamida no depende de las enzimas basadas en el citocromo P450 (CYP). La investigación de la estructura de metabolitos mostró tres vías metabólicas de safinamida. La ruta principal conlleva la oxidación hidrolítica de la porción amídica que deriva en el metabolito principal “ácido de safinamida” (NW-1153). Otra ruta conlleva la descomposición oxidativa del enlace de éter que forma la “safinamida O -desbencilada” (NW-1199). Por último, el “ácido N -desalquilado” (NW-1689) se forma por descomposición oxidativa del enlace de amina de la safinamida (secundario) o el metabolito principal de ácido de safinamida (NW-1153) (principal). El “ácido N -desalquilado” (NW-1689) se conjuga con el ácido glucurónico, lo que produce acil glucurónido. Ninguno de estos metabolitos está activo a nivel farmacológico. Safinamida no parece producir ni inhibir de forma significativa las enzimas a concentraciones sistémicas con relevancia clínica. Los estudios in vitro de metabolismo han indicado que no existe producción ni inhibición significativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A3/5 en concentraciones relevantes (Cmáx de safinamida libre 0,4 µM a 100 mg/día) en humanos. Los estudios de interacción entre fármacos realizados con ketoconazol, levodopa y sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam) no detectaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de safinamida o levodopa, cafeína y midazolam. Un estudio de equilibrio de masas mostró que el área bajo la curva o AUC0-24h plasmática de 14C-safinamida sin modificar representó aproximadamente el 30 % del AUC0-24h de radioactividad total, lo que indica un metabolismo rápido. Transportadores Estudios preliminares in vitro han mostrado que la safinamida no es un sustrato para los transportadores P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ni OAT2P1. El metabolito NW-1153 no es un sustrato para OCT2 ni OAT1, pero sí para OAT3. La interacción tiene el potencial de reducir el aclaramiento de NW-1153 y aumentar su exposición. Sin embargo, la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida original). Dado que se transforma en metabolitos secundarios y terciarios, no es probable que tenga relevancia clínica. La safinamida inhibe la BCRP de forma transitoria en el intestino delgado (ver sección 4.5). En concentraciones de 50 µM, safinamida inhibió OATP1A2 y OATP2P1. Las concentraciones relevantes en plasma de safinamida son significativamente inferiores. Por tanto, es poco probable que se produzca una interacción de relevancia clínica derivada de la administración conjunta de sustratos de estos transportadores. NW-1153 no inhibe OCT2, MATE1 ni MATE2-K en concentraciones de hasta 5 µM. Linealidad/no linealidad La farmacocinética de safinamida es lineal después de dosis únicas y repetidas. No se observó dependencia del tiempo. Eliminación Safinamida sufre una transformación metabólica prácticamente completa (<10 % de la dosis administrada se encontró sin modificar en la orina). La radioactividad relacionada con la sustancia se excretó en gran medida en la orina (76 %) y en menor medida en las heces (1,5 %) transcurridas 192 horas. La semivida de eliminación final de la radioactividad total fue de aproximadamente 80 horas. La semivida de eliminación de safinamida es de 20-30 horas. El estado estacionario se alcanza en una semana. Pacientes con insuficiencia hepática La exposición a safinamida en pacientes con insuficiencia hepática aumentó ligeramente (30 % del AUC), mientras que, en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición se incrementó en un 80 % aproximadamente (ver sección 4.2). Pacientes con insuficiencia renal La insuficiencia renal moderada o grave no alteró la exposición a safinamida en comparación con los sujetos sanos (ver sección 4.2). ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Se observó degeneración retiniana en roedores tras dosis repetidas de safinamida que resultó en una exposición general por debajo de la exposición prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima. No se observó degeneración retiniana en monos a pesar de una exposición general superior a la de roedores, ni en pacientes que recibieron la dosis máxima para humanos. Los estudios a largo plazo con animales han mostrado convulsiones (de 1,6 a 12,8 veces la exposición clínica humana, basado en el AUC plasmático). Solo se observó hipertrofia hepática y cambios en la grasa del hígado de los roedores a exposiciones similares a las de los humanos. Se observó fosfolipidosis principalmente en los pulmones de roedores (a exposiciones similares a las de los humanos) y de monos (a una exposición 12 veces superior a la exposición en humanos). Safinamida no presentó potencial genotóxico en sistemas in vivo ni en varios in vitro con el uso de células de mamíferos o bacterias. Los resultados obtenidos de los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no mostraron evidencias de potencial tumorigénico relacionado con safinamida con exposiciones sistémicas de hasta 2,3 a 4,0 veces, respectivamente, la exposición general prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima. Los estudios de fertilidad en ratas hembra mostraron un número reducido de implantaciones y cuerpos lúteos con exposiciones que exceden el triple de la exposición humana prevista. Las ratas macho mostraron una morfología ligeramente anormal y reducciones en la velocidad de los espermatozoides con exposiciones que superaban en 1,4 veces la exposición humana prevista. No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se produjeron malformaciones con exposiciones a safinamida 2 y 3 veces superiores a la exposición clínica humana, respectivamente. La combinación de safinamida con levodopa/carbidopa produjo efectos adicionales en los estudios de desarrollo embriofetales con mayor incidencia de anormalidades esqueléticas del feto que las producidas con cualquiera de estos tratamientos aislados. En un estudio con ratas sobre el desarrollo pre y posnatal, se observaron mortalidad de las crías, ausencia de leche en el estómago y hepatotoxicidad neonatal a niveles de dosis similares a la exposición clínica prevista. Los efectos tóxicos para el hígado y los síntomas concomitantes como cráneo y piel de color naranja o amarillo en crías expuestas a safinamida durante la lactancia se originan principalmente por la exposición en el útero, mientras que la exposición directa a través de la leche de la madre tuvo un efecto poco significativo. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonianos, inhibidores monoamino oxidasa B, código ATC: N04BD03. Mecanismo de acción Safinamida actúa tanto mediante un mecanismo de acción dopaminérgico como no dopaminérgico. Safinamida es un inhibidor reversible y altamente selectivo de la MAO tipo B, que causa un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. La safinamida se asocia a la inhibición dependiente del estado de los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje y de la modulación de la liberación estimulada de glutamato. No se ha establecido hasta qué punto los efectos no dopaminérgicos contribuyen al efecto global. Efectos farmacodinámicos Los modelos farmacocinéticos poblacionales desarrollados a raíz de estudios de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de safinamida no dependen de la edad, el sexo, el peso, la función renal ni la exposición a levodopa. Esto indica que, en función de estas variables, no es necesario ajustar la dosis. Los análisis conjuntos de los datos de reacciones adversas procedentes de estudios controlados por placebo de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que la administración concomitante de safinamida con una amplia categoría de medicamentos utilizados con frecuencia en esta población de pacientes (antihipertensores, hipocolesterolemiantes betabloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de bombas de protones, antidepresivos, etc.) no se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas. No se estratificaron los estudios para los tratamientos concomitantes. No se realizaron estudios de interacción aleatorizados de estos medicamentos. Eficacia clínica Estudios en pacientes con EP en fase media a avanzada La eficacia de safinamida como tratamiento complementario en pacientes con EP en fase media a avanzada (LSPD), con fluctuaciones motoras, que en la actualidad reciben L-dopa sola o en combinación con otros medicamentos para la EP, se evaluó en dos estudios doble ciego, controlados con placebo: el estudio SETTLE (estudio 27919; con dosis de 50-100 mg/día durante 24 semanas) y el estudio 016/018 (con dosis de 50 y 100 mg/día durante 2 años; estudio doble ciego, controlado con placebo). La variable principal de eficacia se estableció en el cambio a partir del inicio hasta el final durante el periodo “ON” sin discinesia problemática. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el periodo OFF, UPDRS II y III (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson, parte II y III) y la impresión clínica global del cambio (ICG-C). Tanto el estudio SETTLE como los estudios 016/018 indicaron una superioridad significativa de safinamida, en comparación con el placebo, en las dosis establecidas de 50 y 100 mg/día en las variables principal y secundarias seleccionadas de eficacia, tal y como se recoge en la siguiente tabla. El efecto del periodo ON se mantuvo al final de la fase de tratamiento doble ciego de 24 meses con las dos dosis de safinamida en comparación con el placebo. #### Estudio | #### 016 #### (24 semanas) | #### 016/018 #### (2 años) | #### 27919 #### (SETTLE) #### (24 semanas) | #### Dosis (mg/día) (a) | #### Placebo | #### Safinamida | #### Placebo | #### Safinamida | #### Placebo | #### Safinamida | #### 50 | #### 100 | #### 50 | #### 100 | #### 50-100 (d) | #### Aleatorizados | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 | #### Edad #### (años) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) | #### Duración EP #### (años) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) | #### Periodo ON sin discinesia problemática (horas) (c) | Inicio (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) | Cambio MMC (EE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) | Dif. MC frente al placebo | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | 95 % IC | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6, 1,2] | Valor-p | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | #### Periodo OFF (horas) (c) | Inicio (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) | Cambio MMC (EE) | -0,8 (0,20) | -1,4 (0,20) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5 (0,10) | -1,5 (0,10) | Dif. MC frente al placebo | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | 95 % IC | [-0,9, -0,3] | [-1,0, -0,4] | [-0,8, -0,2] | [-0,9, -0,3] | [-1,3, -0,7] | Valor-p | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | #### UPDRS III (c) | Inicio (b) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3 (11,8) | Cambio MMC (EE) | -4,5 (0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6 (0,34) | -3,5 (0,34) | Dif. MC frente al placebo | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | 95 % IC | [-3,0, -0,2] | [-3,7, -0,9] | [-2,6, 0,2] | [-3,5, -0,6] | [-1,8, 0,0] | Valor-p | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | #### UPDRS II (c) | Inicio (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) | Cambio MMC (EE) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) | Dif. MC frente al placebo | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | 95 % IC | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3, 0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9, 0,0] | Valor-p | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | #### Análisis de las personas que responden al tratamiento (post-hoc) (e) n(%) | Aumento periodo ON ≥ 60 minutos | 93 (43,9) | 119 (54,8) | 121 (56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116 (42,5) | 152 (56,3) | Valor-p | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | Aumento periodo ON ≥ 60 minutos y descenso periodo OFF y una mejora de la UPDRS III ≥ 30 % | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25,9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) | Valor-p | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | ICG-C: pacientes que mejoraron bastante/mucho | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) | Valor-p (f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 | (a) Dosis diaria establecida, (b) Media (DE), (c) Análisis de la población (mITT): con intención de tratar (ITT) modificada; MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas, de las variaciones desde el inicio hasta el final que incluye el tratamiento, la región y la visita como efectos fijos y el valor inicial como covariable; (d) dosis establecida de 100 mg/día; (e) Análisis de la población (mITT); los datos se presentan como el número (porcentaje) de pacientes de cada grupo que entran en la definición de persona que responde; (f) Prueba del chi cuadrado de la relación de probabilidades de los grupos de tratamiento en comparación con el placebo utilizando un modelo de regresión logística con efectos fijos para el tratamiento y el país. EE: error estándar, DE: desviación estándar, MMC: método de mínimos cuadrados, Dif. de MC: diferencia de mínimos cuadrados frente al placebo Población mITT: estudio 016/018 - placebo (n=212), safinamida 50 mg/día (n=217) y 100 mg/día (n=216), y estudio SETTLE - placebo (n=270), safinamida 50-100 mg/día (n=273). | Población pediátrica No se han evaluado los efectos farmacodinámicos de safinamida en niños ni adolescentes. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción La absorción de safinamida es rápida tras una dosis oral individual y múltiple. Alcanza la Tmáx en el intervalo de 1,8-2,8 h tras la dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta es elevada (95 %), lo que indica que safinamida se absorbe casi por completo tras la administración oral y que el metabolismo de primer paso es insignificante. La alta absorción permite clasificar a safinamida como una sustancia de gran permeabilidad. Distribución El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 165 l, es decir, 2,5 veces el volumen corporal, lo que indica una amplia distribución extravascular de safinamida. Se determinó que el aclaramiento total era de 4,6 l/h, lo que permite clasificar a safinamida como una sustancia de bajo aclaramiento. La fijación a las proteínas plasmáticas de safinamida es del 88-90 %. Biotransformación En los humanos, safinamida se elimina casi exclusivamente a través del metabolismo (la eliminación urinaria de safinamida  sin  modificar fue <10 %), mediada principalmente  por  amidasas de alta capacidad, que todavía no se han caracterizado. Los experimentos in vitro indicaron que la inhibición de las amidasas en los hepatocitos humanos provocaba la inhibición completa de la formación de NW-1153. Las amidasas presentes en la sangre, el plasma, el suero, los jugos gástricos simulados y los jugos intestinales simulados, así como las carboxilesterasas humanas hCE-1 y hCE-2 no son responsables de la biotransformación de la safinamida en NW-1153. La amidasa de la FAAH pudo catalizar la formación de NW-1153 a bajos niveles. Por tanto, es muy probable que otras amidasas estén involucradas en la conversión a NW-1153. El metabolismo de la safinamida no depende de las enzimas basadas en el citocromo P450 (CYP). La investigación de la estructura de metabolitos mostró tres vías metabólicas de safinamida. La ruta principal conlleva la oxidación hidrolítica de la porción amídica que deriva en el metabolito principal “ácido de safinamida” (NW-1153). Otra ruta conlleva la descomposición oxidativa del enlace de éter que forma la “safinamida O -desbencilada” (NW-1199). Por último, el “ácido N -desalquilado” (NW-1689) se forma por descomposición oxidativa del enlace de amina de la safinamida (secundario) o el metabolito principal de ácido de safinamida (NW-1153) (principal). El “ácido N -desalquilado” (NW-1689) se conjuga con el ácido glucurónico, lo que produce acil glucurónido. Ninguno de estos metabolitos está activo a nivel farmacológico. Safinamida no parece producir ni inhibir de forma significativa las enzimas a concentraciones sistémicas con relevancia clínica. Los estudios in vitro de metabolismo han indicado que no existe producción ni inhibición significativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A3/5 en concentraciones relevantes (Cmáx de safinamida libre 0,4 µM a 100 mg/día) en humanos. Los estudios de interacción entre fármacos realizados con ketoconazol, levodopa y sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam) no detectaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de safinamida o levodopa, cafeína y midazolam. Un estudio de equilibrio de masas mostró que el área bajo la curva o AUC0-24h plasmática de 14C-safinamida sin modificar representó aproximadamente el 30 % del AUC0-24h de radioactividad total, lo que indica un metabolismo rápido. Transportadores Estudios preliminares in vitro han mostrado que la safinamida no es un sustrato para los transportadores P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ni OAT2P1. El metabolito NW-1153 no es un sustrato para OCT2 ni OAT1, pero sí para OAT3. La interacción tiene el potencial de reducir el aclaramiento de NW-1153 y aumentar su exposición. Sin embargo, la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida original). Dado que se transforma en metabolitos secundarios y terciarios, no es probable que tenga relevancia clínica. La safinamida inhibe la BCRP de forma transitoria en el intestino delgado (ver sección 4.5). En concentraciones de 50 µM, safinamida inhibió OATP1A2 y OATP2P1. Las concentraciones relevantes en plasma de safinamida son significativamente inferiores. Por tanto, es poco probable que se produzca una interacción de relevancia clínica derivada de la administración conjunta de sustratos de estos transportadores. NW-1153 no inhibe OCT2, MATE1 ni MATE2-K en concentraciones de hasta 5 µM. Linealidad/no linealidad La farmacocinética de safinamida es lineal después de dosis únicas y repetidas. No se observó dependencia del tiempo. Eliminación Safinamida sufre una transformación metabólica prácticamente completa (<10 % de la dosis administrada se encontró sin modificar en la orina). La radioactividad relacionada con la sustancia se excretó en gran medida en la orina (76 %) y en menor medida en las heces (1,5 %) transcurridas 192 horas. La semivida de eliminación final de la radioactividad total fue de aproximadamente 80 horas. La semivida de eliminación de safinamida es de 20-30 horas. El estado estacionario se alcanza en una semana. Pacientes con insuficiencia hepática La exposición a safinamida en pacientes con insuficiencia hepática aumentó ligeramente (30 % del AUC), mientras que, en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición se incrementó en un 80 % aproximadamente (ver sección 4.2). Pacientes con insuficiencia renal La insuficiencia renal moderada o grave no alteró la exposición a safinamida en comparación con los sujetos sanos (ver sección 4.2). ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Se observó degeneración retiniana en roedores tras dosis repetidas de safinamida que resultó en una exposición general por debajo de la exposición prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima. No se observó degeneración retiniana en monos a pesar de una exposición general superior a la de roedores, ni en pacientes que recibieron la dosis máxima para humanos. Los estudios a largo plazo con animales han mostrado convulsiones (de 1,6 a 12,8 veces la exposición clínica humana, basado en el AUC plasmático). Solo se observó hipertrofia hepática y cambios en la grasa del hígado de los roedores a exposiciones similares a las de los humanos. Se observó fosfolipidosis principalmente en los pulmones de roedores (a exposiciones similares a las de los humanos) y de monos (a una exposición 12 veces superior a la exposición en humanos). Safinamida no presentó potencial genotóxico en sistemas in vivo ni en varios in vitro con el uso de células de mamíferos o bacterias. Los resultados obtenidos de los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no mostraron evidencias de potencial tumorigénico relacionado con safinamida con exposiciones sistémicas de hasta 2,3 a 4,0 veces, respectivamente, la exposición general prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima. Los estudios de fertilidad en ratas hembra mostraron un número reducido de implantaciones y cuerpos lúteos con exposiciones que exceden el triple de la exposición humana prevista. Las ratas macho mostraron una morfología ligeramente anormal y reducciones en la velocidad de los espermatozoides con exposiciones que superaban en 1,4 veces la exposición humana prevista. No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se produjeron malformaciones con exposiciones a safinamida 2 y 3 veces superiores a la exposición clínica humana, respectivamente. La combinación de safinamida con levodopa/carbidopa produjo efectos adicionales en los estudios de desarrollo embriofetales con mayor incidencia de anormalidades esqueléticas del feto que las producidas con cualquiera de estos tratamientos aislados. En un estudio con ratas sobre el desarrollo pre y posnatal, se observaron mortalidad de las crías, ausencia de leche en el estómago y hepatotoxicidad neonatal a niveles de dosis similares a la exposición clínica prevista. Los efectos tóxicos para el hígado y los síntomas concomitantes como cráneo y piel de color naranja o amarillo en crías expuestas a safinamida durante la lactancia se originan principalmente por la exposición en el útero, mientras que la exposición directa a través de la leche de la madre tuvo un efecto poco significativo. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Material del recubrimiento Hipromelosa (E464) Macrogol 6000 (E1521) Mica (E555) Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 3 años ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Blísteres de PVC/PVDC/Aluminio de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial para su eliminación. ### 6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Material del recubrimiento Hipromelosa (E464) Macrogol 6000 (E1521) Mica (E555) Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 3 años ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Blísteres de PVC/PVDC/Aluminio de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial para su eliminación. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Vivanta Generics s.r.o Trtinová 260/1, Cakovice, 19600, Praga 9 República Checa ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Safinamida Vivanta 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG. 90.442 Safinamida Vivanta 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG. 90.441 ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Julio 2025 ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Marzo 2025 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) [http://www.aemps.gob.es/](https://www.aemps.gob.es/) * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/90442/FT_90442.pdf)