# Ficha técnica — ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA | Medi Info

> For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt)

Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA.
URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/orkambi-1151059005/ficha-tecnica/
Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA (1151059005): 29 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. Información AEMPS para profesionales sanitarios.

---
- [Inicio](https://www.mediinfo.es/)
- [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/)
- [ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA](https://www.mediinfo.es/medicamento/orkambi-1151059005/)
- Ficha técnica
[Volver a la ficha de ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA](https://www.mediinfo.es/medicamento/orkambi-1151059005/)

## Ficha técnica del medicamento
Documento de referencia para profesionales sanitarios. Información oficial AEMPS.
Buscar en la ficha técnica
Buscar en la ficha técnica

Contenido de la ficha técnica
Desplegar todo Plegar todo

- ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO
- 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
- 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÉUTICA
- 4. DATOS CLÍNICOS
- 4.1. Indicaciones terapéuticas
- 4.2. Posología y forma de administración
- 4.3. Contraindicaciones
- 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
- 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
- 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
- 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
- 4.8. Reacciones adversas
- 4.9. Sobredosis
- 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 5.1. Propiedades farmacodinámicas
- 5.2. Propiedades farmacocinéticas
- 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
- 6. DATOS FARMACÉUTICOS
- 6.1. Lista de excipientes
- 6.2. Incompatibilidades
- 6.3. Periodo de validez
- 6.4. Precauciones especiales de conservación
- 6.5. Naturaleza y contenido del envase
- 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
- 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
- 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
- 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
- 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

### ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO
































.



















### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


































Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película


Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película





















### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA


































Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lumacaftor y 125 mg de ivacaftor.




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lumacaftor y 125 mg de ivacaftor.




Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.





















### 3. FORMA FARMACÉUTICA


































Comprimido recubierto con película (comprimido)




Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Comprimidos oblongos de color rosa (dimensiones 14 x 7,6 x 4,9 mm), impresos con “1V125” en tinta negra en una cara.




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Comprimidos oblongos de color rosa (dimensiones 14 x 8,4 x 6,8 mm), impresos con “2V125” en tinta negra en una cara.





















### 4. DATOS CLÍNICOS








































### 4.1. Indicaciones terapéuticas









Los comprimidos de Orkambi están indicados para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR) (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).













### 4.2. Posología y forma de administración









Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Orkambi. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de la mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR .




Posología




Tabla 1. Recomendaciones posológicas en pacientes de 6 años de edad y mayores








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Dosis (cada 12 horas)

| 






#### Mañana

| 



#### Noche

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de lumacaftor/125 mg


de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


2 comprimidos

| 





12 años o


mayores

| 


200 mg de lumacaftor/125 mg


de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


2 comprimidos

| 






Los pacientes pueden empezar el tratamiento cualquier día de la semana.


Este medicamento se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Se debe tomar una comida o un aperitivo que contenga grasas justo antes o justo después de la administración (ver sección 5.2).




Dosis olvidadas




Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas, se debe tomar la dosis programada con alimentos que contengan grasas. Si han transcurrido más de 6 horas, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.




Uso concomitante de inhibidores de CYP3A




No es necesario ajustar la dosis cuando se inicie la administración de inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando Orkambi. Sin embargo, cuando se inicie el tratamiento en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe reducir la dosis a un comprimido al día durante la primera semana de tratamiento para tener en cuenta el efecto inductor de lumacaftor en estado estacionario. Tras este periodo, se debe continuar con la dosis diaria recomendada (ver la Tabla 2)





#### Tabla 2. Inicio del tratamiento en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Semana 1 de tratamiento

| 



#### A partir de la semana 2

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 


1 comprimido al día

| 


Desde el día 8 en adelante se debe administrar la dosis diaria recomendada

| 





12 años o


mayores

| 


200 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 






Si se interrumpe el tratamiento durante más de una semana y posteriormente se reanuda cuando se estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe reducir la dosis a un comprimido al día durante la primera semana de reanudación del tratamiento (ver la Tabla 2). Tras este periodo, se debe continuar con la dosis diaria recomendada (ver sección 4.5).




Poblaciones especiales




Insuficiencia renal




No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).




Insuficiencia hepática




No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una reducción de la dosis.




No hay experiencia del uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, tras sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento, Orkambi se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, a una dosis reducida (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).




Para los ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, ver la Tabla 3.





#### Tabla 3. Recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Dosis total diaria



| 






#### Moderada



#### (Child-Pugh Clase B)

| 



#### Grave



#### (Child ‑ Pugh Clase C)



| 






#### Mañana

| 



#### Noche

| 



#### Mañana

| 



#### Noche

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de


lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


1 comprimido

| 


1 comprimido o con menos frecuencia*

| 


1 comprimido o con menos frecuencia*

| 





12 años o mayores

| 


200 mg de


lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 




*El intervalo de administración se debe modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad; la frecuencia se puede reducir tanto en la dosis de la mañana como en la dosis de la noche.






Población pediátrica




No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Orkambi en niños menores de 1 año. No se dispone de datos.




Forma de administración




Vía oral.




Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos.













### 4.3. Contraindicaciones









Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.













### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo









Pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes con FQ con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o que no responde a ivacaftor in vitro (ver sección 5.1).




Pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR




No se ha estudiado lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR en un alelo, con o sin la mutación F508del en el otro alelo. Dado que la exposición de ivacaftor se reduce de forma muy significativa cuando se administra en combinación con lumacaftor, no se debe utilizar lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes.




Reacciones adversas respiratorias




Las reacciones adversas respiratorias (p. ej., molestia torácica, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fueron más frecuentes al comenzar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. Se observaron acontecimientos respiratorios graves con más frecuencia en pacientes con un porcentaje predicho de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppVEF1) <40, que pueden dar lugar a la suspensión del medicamento. La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 <40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento (ver sección 4.8). Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten una exacerbación pulmonar.




Efecto en la presión sanguínea




Se ha observado un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. Se debe controlar periódicamente la presión sanguínea a todos los pacientes durante el tratamiento (ver sección 4.8).




Pacientes con enfermedad hepática avanzada




Los pacientes con FQ pueden presentar anomalías en la función hepática, entre ellas enfermedad hepática avanzada. Se ha notificado un empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedad hepática avanzada y únicamente si los beneficios esperados superan los riesgos. Si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes, se les debe controlar estrechamente tras el inicio del tratamiento y se les debe reducir la dosis (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).




Reacciones adversas hepatobiliares




Se han notificado con frecuencia aumentos de las aminotransferasas en los pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estos aumentos se han asociado a aumentos simultáneos de la bilirrubina sérica total. Los aumentos de las aminotransferasas se han observado con más frecuencia en los pacientes pediátricos que en los adultos (ver sección 4.8).




Ya que no se puede descartar una asociación con la lesión hepática, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En los pacientes con antecedentes de aumentos de ALAT, ASAT o bilirrubina, se debe considerar un control más frecuente.




En el caso de un aumento significativo de ALAT o ASAT, con o sin un aumento de la bilirrubina (ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con valores de bilirrubina >2 veces el LSN y/o ictericia clínica), se debe interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor y hacer un seguimiento estrecho de las pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos. Se debe realizar una evaluación exhaustiva de las posibles causas y se debe hacer un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar progresión clínica. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).




Depresión




Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos (ver sección 4.8). En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio, cambios inusuales de comportamiento, ansiedad o insomnio y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen.




Interacciones con otros medicamentos






Sustratos de CYP3A




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. No se recomienda la administración conjunta con sustratos sensibles de CYP3A o con sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).




Los anticonceptivos hormonales, incluidos los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran junto con Orkambi (ver sección 4.5).




Inductores potentes de CYP3A




Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y de CYP3A5. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan [ Hypericum perforatum ]) (ver sección 4.5).




Insuficiencia renal




Se recomienda precaución si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).




Cataratas




Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor (ver sección 5.3). Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.




Pacientes después de un trasplante de órganos




Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para consultar las interacciones con los inmunosupresores.




Contenido de sodio




Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.













### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción









En base a la exposición y a las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacciones es el mismo para todas las concentraciones y formas farmacéuticas.




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A e ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Existe la posibilidad de que otros medicamentos afecten a lumacaftor/ivacaftor cuando se administran de forma concomitante, así como la posibilidad de que lumacaftor/ivacaftor afecte a otros medicamentos.




Potencial de otros medicamentos de afectar a lumacaftor/ivacaftor




Inhibidores de CYP3A






La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, no afectó a la exposición de lumacaftor, aunque aumentó la exposición de ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A, en estado estacionario, no se espera que la exposición neta de ivacaftor cuando se administra junto con un inhibidor de CYP3A supere la exposición observada cuando se administra sin lumacaftor a una dosis de 150 mg cada 12 horas, la dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia.




No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia la administración de inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, cuando se inicia la administración de lumacaftor/ivacaftor en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).




No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inhibidores débiles o moderados de CYP3A.




Inductores de CYP3A




La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, tuvo un efecto mínimo en la exposición de lumacaftor, aunque disminuyó la exposición de ivacaftor (AUC) en un 57 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con inductores potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.4).




No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inductores débiles o moderados de CYP3A.




Potencial de lumacaftor/ivacaftor de afectar a otros medicamentos




Sustratos de CYP3A




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor sea la inducción potente de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos (ver sección 4.4).




Sustratos de P-gp




Los estudios in vitro indicaron que lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, en un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia se demostró que ivacaftor es un inhibidor débil de P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. ej., digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos.




Sustratos de CYP2B6 y CYP2C




No se ha estudiado in vivo la interacción con los sustratos de CYP2B6 y CYP2C. Los estudios in vitro sugieren que lumacaftor tiene el potencial de inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; sin embargo, también se ha observado la inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro . Además, los estudios in vitro sugieren que ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar (es decir, aumentar o disminuir) la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9, disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C19 y disminuir considerablemente la exposición de los sustratos de CYP2B6.




Potencial de lumacaftor/ivacaftor de interactuar con los transportadores




Los experimentos in vitro muestran que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que inhiben la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de lumacaftor. Lumacaftor inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3. Lumacaftor e ivacaftor son inhibidores de la BCRP. La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que son sustratos del transporte mediado por OAT1/3 y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos. Lumacaftor e ivacaftor no son inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2. Ivacaftor no es un inhibidor de OAT1 ni de OAT3.




Interacciones establecidas y otras potencialmente significativas




En la Tabla 4 se muestra el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. La información recogida en la Tabla 4 procede mayoritariamente de estudios in vitro . Las recomendaciones facilitadas en “Comentario clínico” en la Tabla 4 se basan en los estudios de interacciones, la relevancia clínica o las interacciones previstas debido a las vías de eliminación. En primer lugar se enumeran las interacciones de mayor relevancia clínica.





#### Tabla 4. Interacciones establecidas y otras potencialmente significativas:





#### recomendaciones de dosificación para el uso de lumacaftor/ivacaftor con otros medicamentos









#### Clase del medicamento



#### concomitante:



#### Nombre del principio



#### activo

| 



#### Efecto

| 



#### Comentario clínico

| 






#### Medicamentos concomitantes de mayor relevancia clínica

| 






#### Antialérgicos:

| 





montelukast

| 


↔. LUM, IVA

| 











↓ montelukast


Debido a la


inducción de CYP3A/2C8/2C9 por


LUM

| 




No se recomienda ajustar la dosis de montelukast. Se debe realizar un control


clínico adecuado, que sea razonable,cuando se administra junto con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de montelukast, lo que puede reducir su eficacia.

| 





fexofenadina

| 


↔. LUM, IVA



| 









↑ o ↓ fexofenadina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de la Pgp

| 


Puede ser necesario ajustar la dosis de fexofenadina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de fexofenadina.

| 






#### Antibi óticos:

| 









claritromicina,


telitromicina

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por claritromicina,


telitromicina



| 


No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se inicia el tratamiento con claritromicina o con telitromicina en pacientes que toman lumacaftor/ivacaftor.



| 







↓ claritromicina,


telitromicina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


Se debe reducir la dosis de


lumacaftor/ivacaftor a un comprimido al


día durante la primera semana de


tratamiento cuando se inicia el


tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes que toman claritromicina o telitromicina.




Se debe considerar un antibiótico


alternativo, como azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de claritromicina y


telitromicina, lo que puede reducir su


eficacia.

| 





eritromicina

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por


eritromicina



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se


administra junto con eritromicina.



| 





↓ eritromicina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


Se debe considerar un antibiótico


alternativo a eritromicina, como


azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor


puede disminuir la exposición de


eritromicina, lo que puede reducir su


eficacia.

| 






#### Anticonvulsivantes:

| 









carbamazepina,


fenobarbital, fenitoína

| 


↔ LUM



↓ IVA


Debido a la inducción de CYP3A por estos


anticonvulsivantes





| 








↓ carbamazepina,


fenobarbital, fenitoína


Debido a la inducción de CYP3A por LUM



| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


anticonvulsivantes. Las exposiciones de


ivacaftor y del anticonvulsivante pueden


verse significativamente disminuidas, lo


que puede reducir la eficacia de ambos principios activos.

| 






#### Antimicóticos:

| 










itraconazol*, ketoconazol,


posaconazol, voriconazol



| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por estos


antimicóticos



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se inician


estos antimicóticos en pacientes que


toman lumacaftor/ivacaftor.





| 





↓ itraconazol,


ketoconazol, voriconazol


Debido a la


inducción de CYP3A por LUM



| 


Se debe reducir la dosis de


lumacaftor/ivacaftor a un comprimido al


día durante la primera semana de


tratamiento cuando se inicia el


tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en


pacientes que toman estos antimicóticos.



| 





↓ posaconazol


Debido a la


inducción de UGT


por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


antimicóticos. Los pacientes deben ser


estrechamente controlados para detectar


infecciones micóticas intercurrentes si


dichos medicamentos son necesarios.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de estos antimicóticos, lo


que puede reducir su eficacia.



| 





fluconazol

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por


fluconazol



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se


administra junto con fluconazol.

| 





↓ fluconazol


Debido a la


inducción por LUM;


fluconazol se elimina


principalmente por


excreción renal como


medicamento sin


alterar; sin embargo,


se ha observado una


disminución modesta


en la exposición de


fluconazol con


inductores potentes

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


fluconazol para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de fluconazol, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Antiinflamatorios:

| 









ibuprofeno

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ ibuprofeno


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C8/2C9 por


LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


ibuprofeno para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de ibuprofeno, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Antimicobacterianos:

| 









rifabutina, rifampicina*,


rifapentina

| 


↔ LUM


↓ IVA


Debido a la


inducción de CYP3A por los


antimicobacterianos



| 







↓ rifabutina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM















| 


No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos antimicobacterianos. La exposición de ivacaftor se verá disminuida, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.




Puede ser necesario aumentar la dosis de rifabutina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de rifabutina, lo que puede reducir su eficacia.

| 






↔ rifampicina,


rifapentina



| 








#### Benzodiazepinas:

| 









midazolam, triazolam

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ midazolam,


triazolam


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estas benzodiazepinas. Lumacaftor/ivacaftor disminuirá las exposiciones de midazolam y triazolam, lo que reducirá su eficacia.

| 






#### Anticonceptivoshormonales:

| 





etinilestradiol,


noretindrona y otros progestógenos

| 




↓ etinilestradiol,


noretindrona y otros progestógenos


Debido a la inducción de CYP3A/UGT por LUM

| 




Los anticonceptivos hormonales, incluidos

| 





los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran junto con lumacaftor/ivacaftor.Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de los anticonceptivos hormonales, lo que puede reducir su eficacia.

| 






#### Inmunosupresores:

| 





ciclosporina, everolimus,


sirolimus, tacrolimus


(utilizados tras un


trasplante de órganos)

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ ciclosporina,


everolimus,


sirolimus, tacrolimus


Debido a la


inducción de CYP3A por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


inmunosupresores. Lumacaftor/ivacaftor


disminuirá la exposición de estos


inmunosupresores, lo que puede reducir


la eficacia de los mismos. No se ha


estudiado el uso de lumacaftor/ivacaftor


en pacientes con un trasplante de


órganos.

| 






#### Inhibidores de la bomba de protones:

| 





esomeprazol, lansoprazol, omeprazol

| 


↔ LUM, IVA

| 








↓ esomeprazol,


lansoprazol,


omeprazol


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C19 por


LUM



| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos inhibidores de la bomba de


protones para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir las exposiciones de estos


inhibidores de la bomba de protones, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Fitoterapias:

| 









hierba de San Juan


( Hypericum perforatum )

| 


↔ LUM


↓ IVA


Debido a la


inducción de CYP3A por la hierba de San


Juan

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con la hierba de


San Juan. La exposición de ivacaftor se


verá disminuida, lo que puede reducir la


eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

| 






#### Otros medicamentos concomitantes clínicamente relevantes

| 






#### Antiarrítmicos:

| 





digoxina

| 


↔ LUM, IVA



| 







↑ o ↓ digoxina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de P-gp

| 


Se debe controlar la concentración sérica


dedigoxina y se debe ajustar la dosis


para obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede afectar a la


exposición de digoxina.

| 






#### Anticoagulantes:

| 





dabigatrán

| 


↔ LUM, IVA





| 







↑ o ↓ dabigatrán


Debido a la posible


inducción o


inhibición de la P-gp

| 


Se debe realizar un control clínico


adecuado cuando se administra junto con


lumacaftor/ivacaftor. Puede ser necesario


ajustar la dosis de dabigatrán para


obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la


exposición de dabigatrán.

| 





warfarina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↑ o ↓ warfarina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de


CYP2C9 por LUM



| 


Se debe controlar el índice internacional


normalizado (INR) cuando se requiere la


administración conjunta de warfarina con


lumacaftor/ivacaftor.


Lumacaftor/ivacaftor puede afectar a la


exposición de warfarina.

| 






#### Antidepresivos:

| 





citalopram, escitalopram,


sertralina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↓ citalopram,


escitalopram,


sertralina


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C19 por


LUM



| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos antidepresivos para obtener el


efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de estos antidepresivos, lo


que puede reducir su eficacia.

| 





bupropión

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ bupropión


Debido a la


inducción de


CYP2B6 por LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


bupropión para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir las exposiciones de bupropión lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Corticoesteroides sistémicos:

| 





metilprednisolona,


prednisona

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ metilprednisolona,


prednisona


Debido a la inducción de CYP3A por LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos corticoesteroides sistémicos para


obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de metilprednisolona y


prednisona, lo que puede reducir su


eficacia.

| 






#### Antihistamínicos H 2 :

| 





ranitidina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↑ o ↓ ranitidina


Debido al potencial


de inducción o


inhibición de P-gp



| 


Puede ser necesario ajustar la dosis de


ranitidina para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


alterar la exposición de ranitidina.

| 






#### Hipoglucemiantes orales:

| 





repaglinida

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ repaglinida


Debido a la


inducción de CYP3A/2C8 por


LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


repaglinida para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de repaglinida, lo


que puede reducir su eficacia.

| 







Nota: ↑ = aumentar, ↓ = reducir, ↔ = sin cambios; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.


*Según los estudios clínicos de interacciones. Todas las demás interacciones mostradas son las previstas.




Falsos positivos en las pruebas de detección de THC en orina




Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina en pacientes que reciben Orkambi. Se debe considerar un método de confirmación alternativo para verificar los resultados.




Población pediátrica






Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.













### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia









Embarazo




No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de lumacaftor/ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con lumacaftor e ivacaftor no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, observándose efectos con ivacaftor únicamente con dosis maternalmente tóxicas (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lumacaftor/ivacaftor durante el embarazo, a no ser que el estado clínico de la madre requiera tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.




Lactancia




Los datos limitados muestran que ivacaftor y lumacaftor se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de lumacaftor/ivacaftor en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.




Fertilidad




No se dispone de datos en seres humanos sobre los efectos de lumacaftor y/o ivacaftor en la fertilidad. Lumacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. (ver sección 5.3).













### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas









La influencia de ivacaftor, uno de los componentes activos de Orkambi, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8).




Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos mientras toman Orkambi que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.











### 4.8. Reacciones adversas









Resumen del perfil de seguridad




Las reacciones adversas más frecuentes  son disnea (14,0 %), diarrea (11,0 %) y náuseas (10,2).


Las reacciones adversas graves incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas (0,5%), hepatitis colestásica (0,3%) y encefalopatía hepática (0,1%).




Tabla de reacciones adversas




La Tabla 5 refleja las reacciones adversas notificadas con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia en los ensayos clínicos, en los estudios posautorización de seguridad y en las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y a la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).




Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia






#### Clasificación por órganos



#### y sistemas

| 



#### Frecuencia

| 



#### Reacciones adversas

| 





Infecciones e infestaciones

| 


Muy frecuentes

| 


Nasofaringitis*

| 







Frecuentes

| 


Infección de las vías respiratorias altas,

| 









rinitis

| 





Trastornos psiquiátricos

| 


Frecuencia no conocida

| 


Depresión

| 





Trastornos vasculares

| 


Poco frecuentes

| 


Hipertensión

| 





Trastornos del sistema

| 


Muy frecuentes

| 


Cefalea, mareos*

| 





nervioso

| 









Poco frecuentes

| 


Encefalopatía hepática†

| 





Trastornos del oído y del

| 


Frecuentes

| 


Dolor de oído*, molestia en el oído*,

| 





laberinto

| 




acúfenos*, hiperemia de la membrana

| 









timpánica*, trastorno vestibular*

| 







Poco frecuentes

| 


Taponamiento del oído*

| 





Trastornos respiratorios,

| 


Muy frecuentes

| 


Congestión nasal, disnea, tos productiva,

| 





torácicos y mediastínicos

| 




expectoración aumentada

| 







Frecuentes

| 


Respiración anómala, dolor bucofaríngeo,


congestión de los senos paranasales*,


rinorrea, eritema faríngeo*, broncoespasmo

| 









Trastornos

| 


Muy frecuentes

| 


Dolor abdominal*, dolor abdominal alto,

| 





gastrointestinales

| 




diarrea, náuseas

| 







Frecuentes

| 


Flatulencia, vómitos

| 





Trastornos hepatobiliares

| 


Frecuentes

| 


Aumento de las aminotransferasas

| 





Poco frecuentes

| 


Hepatitis colestásica‡

| 







Trastornos de la piel y del

| 


Frecuentes

| 


Exantema

| 





tejido subcutáneo

| 









Trastornos del aparato


reproductor y de la mama

| 


Frecuentes

| 


Menstruación irregular, dismenorrea,

| 







metrorragia, bulto en la mama*

| 







Poco frecuentes

| 


Menorragia, amenorrea, polimenorrea,

| 









inflamación de la mama*, ginecomastia*,

| 









trastorno del pezón*, dolor de pezón*,

| 









oligomenorrea

| 





Exploraciones


complementarias

| 


Muy frecuentes

| 


Bacterias en el esputo*

| 







Frecuentes

| 


Aumento de la creatinfosfoquinasa en

| 











sangre

| 







Poco frecuentes

| 


Aumento de la presión sanguínea

| 






*Reacciones adversas y frecuencias observadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron ivacaftor en monoterapia.


† 1 paciente de 738


‡ 2 pacientes de 738




Los datos de seguridad de un estudio de extensión (809-105) de 96 semanas de duración fueron coherentes con los datos de seguridad de los estudios de fase 3 (ensayos 809-103 y 809-104).




Descripción de reacciones adversas seleccionadas




Reacciones adversas hepatobiliares




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,8 %, 2,0 % y 5,2 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 0,5 %, 1,9 % y 5,1 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5,1 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4,6 % en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes (ver sección 4.4).




Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase 3 controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).




Después de la comercialización, se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).




Reacciones adversas respiratorias




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de reacciones adversas respiratorias (p. ej., malestar torácico, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fue del 26,3 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con el 17,0 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de estas reacciones adversas fue mayor en los pacientes con un VEF1 menor antes del tratamiento. Aproximadamente las tres cuartas partes de los acontecimientos comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).




Durante un estudio clínico de fase 3b abierto de 24 semanas de duración (ensayo 809-106 en 46 pacientes de 12 años de edad o mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 medio basal de 29,1 [intervalo: 18,3 a 42,0]), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 65,2 %. En el subgrupo de 28 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4 %, y en los 18 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a una dosis reducida (1 comprimido cada 12 horas durante un periodo de hasta 2 semanas y posteriormente cambiaron a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6 %. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente presentó una reacción adversa respiratoria grave, a tres pacientes se les redujo posteriormente la dosis y tres pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ninguna reacción adversa respiratoria grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis (ver sección 4.4).




Anomalías en la menstruación




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de anomalías menstruales combinadas (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9 % en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor y del 1,7 % en las mujeres tratadas con placebo. Estos acontecimientos menstruales ocurrieron con más frecuencia en el subgrupo de mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0 %) que en las que no tomaban anticonceptivos hormonales (3,5 %) (ver sección 4.5). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente dos tercios de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días.




Aumento de la presión sanguínea




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea (p. ej., hipertensión, aumento de la presión sanguínea) en el 0,9 % (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.




En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente.




La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica >140 mmHg o una presión sanguínea diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4 % y del 1,5 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1,6 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).




Población pediátrica




Se evaluaron los datos de seguridad de lumacaftor/ivacaftor en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años (ensayo 809-122), 60 pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115), 161 pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayos 809-011y 809-109) y de 194 pacientes de 12 a 17 años con FQ homocigóticos para la mutación F508del y que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios clínicos. En los ensayos 809-103 y 809-104participaron pacientes de 12 a 17 años.




El perfil de seguridad global en estos pacientes pediátricos es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Las reacciones adversas seleccionadas que se notifican específicamente en la población pediátrica son pocas.




Los datos de seguridad a largo plazo de tres estudios de extensión de 96 semanas de duración en 52, 57 y 239 pacientes de 1 año de edad o mayores (ensayo 809-124), de 2 años de edad o mayores (ensayo 809-116) y de 6 años de edad o mayores (ensayo 809-110), respectivamente, homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR fueron, por lo general, coherentes con los de los estudios padre de 24 semanas de duración. Los estudios padre se realizaron en pacientes de 1 a menos de 2 años de edad (ensayo 809-122, padre del ensayo 809-124), de 2 a 5 años de edad (ensayo 809-115, padre del ensayo 809-116) y de 6 a menos de 12 años de edad (ensayos 809-011 y 809-109, padres del ensayo 809-110).




Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes de 6 a menos de 12 años de edad




Reacciones adversas hepatobiliares






Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-011), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 5,3 %, 8,8 % y 19,3 %. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento.




Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-109), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,0 %, 4,9 % y 12,6 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2,0 %, 3,0 % y 7,9 % en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento  debido al aumento de las aminotransferasas.




Reacciones adversas respiratorias




Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración (ensayo 809-011) en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9 % (4/58).




Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9 % en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4 a6 horas después de la administración fue de –7,7 el día 1 y de –1,3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16.




Notificación de sospechas de reacciones adversas




Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V .](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)













### 4.9. Sobredosis









No existe un antídoto específico para la sobredosis de lumacaftor/ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente.




Las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor incidencia de ≥5 % en el periodo de dosis supraterapéuticas en comparación con el periodo de dosis terapéuticas fueron cefalea, exantema generalizado y aumento de las aminotransferasas.





















### 4.1. Indicaciones terapéuticas































Los comprimidos de Orkambi están indicados para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR) (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).





















### 4.2. Posología y forma de administración































Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Orkambi. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de la mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR .




Posología




Tabla 1. Recomendaciones posológicas en pacientes de 6 años de edad y mayores








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Dosis (cada 12 horas)

| 






#### Mañana

| 



#### Noche

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de lumacaftor/125 mg


de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


2 comprimidos

| 





12 años o


mayores

| 


200 mg de lumacaftor/125 mg


de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


2 comprimidos

| 






Los pacientes pueden empezar el tratamiento cualquier día de la semana.


Este medicamento se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Se debe tomar una comida o un aperitivo que contenga grasas justo antes o justo después de la administración (ver sección 5.2).




Dosis olvidadas




Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas, se debe tomar la dosis programada con alimentos que contengan grasas. Si han transcurrido más de 6 horas, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.




Uso concomitante de inhibidores de CYP3A




No es necesario ajustar la dosis cuando se inicie la administración de inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando Orkambi. Sin embargo, cuando se inicie el tratamiento en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe reducir la dosis a un comprimido al día durante la primera semana de tratamiento para tener en cuenta el efecto inductor de lumacaftor en estado estacionario. Tras este periodo, se debe continuar con la dosis diaria recomendada (ver la Tabla 2)





#### Tabla 2. Inicio del tratamiento en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Semana 1 de tratamiento

| 



#### A partir de la semana 2

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 


1 comprimido al día

| 


Desde el día 8 en adelante se debe administrar la dosis diaria recomendada

| 





12 años o


mayores

| 


200 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 






Si se interrumpe el tratamiento durante más de una semana y posteriormente se reanuda cuando se estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe reducir la dosis a un comprimido al día durante la primera semana de reanudación del tratamiento (ver la Tabla 2). Tras este periodo, se debe continuar con la dosis diaria recomendada (ver sección 4.5).




Poblaciones especiales




Insuficiencia renal




No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).




Insuficiencia hepática




No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una reducción de la dosis.




No hay experiencia del uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, tras sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento, Orkambi se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, a una dosis reducida (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).




Para los ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, ver la Tabla 3.





#### Tabla 3. Recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave








#### Edad

| 



#### Concentración

| 



#### Dosis total diaria



| 






#### Moderada



#### (Child-Pugh Clase B)

| 



#### Grave



#### (Child ‑ Pugh Clase C)



| 






#### Mañana

| 



#### Noche

| 



#### Mañana

| 



#### Noche

| 





6 a <12 años

| 


100 mg de


lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 


2 comprimidos

| 


1 comprimido

| 


1 comprimido o con menos frecuencia*

| 


1 comprimido o con menos frecuencia*

| 





12 años o mayores

| 


200 mg de


lumacaftor/125 mg de ivacaftor

| 




*El intervalo de administración se debe modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad; la frecuencia se puede reducir tanto en la dosis de la mañana como en la dosis de la noche.






Población pediátrica




No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Orkambi en niños menores de 1 año. No se dispone de datos.




Forma de administración




Vía oral.




Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos.





















### 4.3. Contraindicaciones































Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.





















### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo































Pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes con FQ con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o que no responde a ivacaftor in vitro (ver sección 5.1).




Pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR




No se ha estudiado lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR en un alelo, con o sin la mutación F508del en el otro alelo. Dado que la exposición de ivacaftor se reduce de forma muy significativa cuando se administra en combinación con lumacaftor, no se debe utilizar lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes.




Reacciones adversas respiratorias




Las reacciones adversas respiratorias (p. ej., molestia torácica, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fueron más frecuentes al comenzar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. Se observaron acontecimientos respiratorios graves con más frecuencia en pacientes con un porcentaje predicho de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppVEF1) <40, que pueden dar lugar a la suspensión del medicamento. La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 <40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento (ver sección 4.8). Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten una exacerbación pulmonar.




Efecto en la presión sanguínea




Se ha observado un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. Se debe controlar periódicamente la presión sanguínea a todos los pacientes durante el tratamiento (ver sección 4.8).




Pacientes con enfermedad hepática avanzada




Los pacientes con FQ pueden presentar anomalías en la función hepática, entre ellas enfermedad hepática avanzada. Se ha notificado un empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedad hepática avanzada y únicamente si los beneficios esperados superan los riesgos. Si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes, se les debe controlar estrechamente tras el inicio del tratamiento y se les debe reducir la dosis (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).




Reacciones adversas hepatobiliares




Se han notificado con frecuencia aumentos de las aminotransferasas en los pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estos aumentos se han asociado a aumentos simultáneos de la bilirrubina sérica total. Los aumentos de las aminotransferasas se han observado con más frecuencia en los pacientes pediátricos que en los adultos (ver sección 4.8).




Ya que no se puede descartar una asociación con la lesión hepática, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En los pacientes con antecedentes de aumentos de ALAT, ASAT o bilirrubina, se debe considerar un control más frecuente.




En el caso de un aumento significativo de ALAT o ASAT, con o sin un aumento de la bilirrubina (ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con valores de bilirrubina >2 veces el LSN y/o ictericia clínica), se debe interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor y hacer un seguimiento estrecho de las pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos. Se debe realizar una evaluación exhaustiva de las posibles causas y se debe hacer un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar progresión clínica. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).




Depresión




Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos (ver sección 4.8). En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio, cambios inusuales de comportamiento, ansiedad o insomnio y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen.




Interacciones con otros medicamentos






Sustratos de CYP3A




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. No se recomienda la administración conjunta con sustratos sensibles de CYP3A o con sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).




Los anticonceptivos hormonales, incluidos los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran junto con Orkambi (ver sección 4.5).




Inductores potentes de CYP3A




Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y de CYP3A5. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan [ Hypericum perforatum ]) (ver sección 4.5).




Insuficiencia renal




Se recomienda precaución si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).




Cataratas




Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor (ver sección 5.3). Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.




Pacientes después de un trasplante de órganos




Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para consultar las interacciones con los inmunosupresores.




Contenido de sodio




Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.





















### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción































En base a la exposición y a las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacciones es el mismo para todas las concentraciones y formas farmacéuticas.




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A e ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Existe la posibilidad de que otros medicamentos afecten a lumacaftor/ivacaftor cuando se administran de forma concomitante, así como la posibilidad de que lumacaftor/ivacaftor afecte a otros medicamentos.




Potencial de otros medicamentos de afectar a lumacaftor/ivacaftor




Inhibidores de CYP3A






La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, no afectó a la exposición de lumacaftor, aunque aumentó la exposición de ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A, en estado estacionario, no se espera que la exposición neta de ivacaftor cuando se administra junto con un inhibidor de CYP3A supere la exposición observada cuando se administra sin lumacaftor a una dosis de 150 mg cada 12 horas, la dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia.




No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia la administración de inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, cuando se inicia la administración de lumacaftor/ivacaftor en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).




No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inhibidores débiles o moderados de CYP3A.




Inductores de CYP3A




La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, tuvo un efecto mínimo en la exposición de lumacaftor, aunque disminuyó la exposición de ivacaftor (AUC) en un 57 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con inductores potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.4).




No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inductores débiles o moderados de CYP3A.




Potencial de lumacaftor/ivacaftor de afectar a otros medicamentos




Sustratos de CYP3A




Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor sea la inducción potente de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos (ver sección 4.4).




Sustratos de P-gp




Los estudios in vitro indicaron que lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, en un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia se demostró que ivacaftor es un inhibidor débil de P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. ej., digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos.




Sustratos de CYP2B6 y CYP2C




No se ha estudiado in vivo la interacción con los sustratos de CYP2B6 y CYP2C. Los estudios in vitro sugieren que lumacaftor tiene el potencial de inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; sin embargo, también se ha observado la inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro . Además, los estudios in vitro sugieren que ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar (es decir, aumentar o disminuir) la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9, disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C19 y disminuir considerablemente la exposición de los sustratos de CYP2B6.




Potencial de lumacaftor/ivacaftor de interactuar con los transportadores




Los experimentos in vitro muestran que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que inhiben la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de lumacaftor. Lumacaftor inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3. Lumacaftor e ivacaftor son inhibidores de la BCRP. La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que son sustratos del transporte mediado por OAT1/3 y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos. Lumacaftor e ivacaftor no son inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2. Ivacaftor no es un inhibidor de OAT1 ni de OAT3.




Interacciones establecidas y otras potencialmente significativas




En la Tabla 4 se muestra el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. La información recogida en la Tabla 4 procede mayoritariamente de estudios in vitro . Las recomendaciones facilitadas en “Comentario clínico” en la Tabla 4 se basan en los estudios de interacciones, la relevancia clínica o las interacciones previstas debido a las vías de eliminación. En primer lugar se enumeran las interacciones de mayor relevancia clínica.





#### Tabla 4. Interacciones establecidas y otras potencialmente significativas:





#### recomendaciones de dosificación para el uso de lumacaftor/ivacaftor con otros medicamentos









#### Clase del medicamento



#### concomitante:



#### Nombre del principio



#### activo

| 



#### Efecto

| 



#### Comentario clínico

| 






#### Medicamentos concomitantes de mayor relevancia clínica

| 






#### Antialérgicos:

| 





montelukast

| 


↔. LUM, IVA

| 











↓ montelukast


Debido a la


inducción de CYP3A/2C8/2C9 por


LUM

| 




No se recomienda ajustar la dosis de montelukast. Se debe realizar un control


clínico adecuado, que sea razonable,cuando se administra junto con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de montelukast, lo que puede reducir su eficacia.

| 





fexofenadina

| 


↔. LUM, IVA



| 









↑ o ↓ fexofenadina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de la Pgp

| 


Puede ser necesario ajustar la dosis de fexofenadina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de fexofenadina.

| 






#### Antibi óticos:

| 









claritromicina,


telitromicina

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por claritromicina,


telitromicina



| 


No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se inicia el tratamiento con claritromicina o con telitromicina en pacientes que toman lumacaftor/ivacaftor.



| 







↓ claritromicina,


telitromicina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


Se debe reducir la dosis de


lumacaftor/ivacaftor a un comprimido al


día durante la primera semana de


tratamiento cuando se inicia el


tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes que toman claritromicina o telitromicina.




Se debe considerar un antibiótico


alternativo, como azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de claritromicina y


telitromicina, lo que puede reducir su


eficacia.

| 





eritromicina

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por


eritromicina



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se


administra junto con eritromicina.



| 





↓ eritromicina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


Se debe considerar un antibiótico


alternativo a eritromicina, como


azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor


puede disminuir la exposición de


eritromicina, lo que puede reducir su


eficacia.

| 






#### Anticonvulsivantes:

| 









carbamazepina,


fenobarbital, fenitoína

| 


↔ LUM



↓ IVA


Debido a la inducción de CYP3A por estos


anticonvulsivantes





| 








↓ carbamazepina,


fenobarbital, fenitoína


Debido a la inducción de CYP3A por LUM



| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


anticonvulsivantes. Las exposiciones de


ivacaftor y del anticonvulsivante pueden


verse significativamente disminuidas, lo


que puede reducir la eficacia de ambos principios activos.

| 






#### Antimicóticos:

| 










itraconazol*, ketoconazol,


posaconazol, voriconazol



| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por estos


antimicóticos



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se inician


estos antimicóticos en pacientes que


toman lumacaftor/ivacaftor.





| 





↓ itraconazol,


ketoconazol, voriconazol


Debido a la


inducción de CYP3A por LUM



| 


Se debe reducir la dosis de


lumacaftor/ivacaftor a un comprimido al


día durante la primera semana de


tratamiento cuando se inicia el


tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en


pacientes que toman estos antimicóticos.



| 





↓ posaconazol


Debido a la


inducción de UGT


por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


antimicóticos. Los pacientes deben ser


estrechamente controlados para detectar


infecciones micóticas intercurrentes si


dichos medicamentos son necesarios.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de estos antimicóticos, lo


que puede reducir su eficacia.



| 





fluconazol

| 


↔ LUM


↑ IVA


Debido a la


inhibición de


CYP3A por


fluconazol



| 


No se recomienda ajustar la dosis de


lumacaftor/ivacaftor cuando se


administra junto con fluconazol.

| 





↓ fluconazol


Debido a la


inducción por LUM;


fluconazol se elimina


principalmente por


excreción renal como


medicamento sin


alterar; sin embargo,


se ha observado una


disminución modesta


en la exposición de


fluconazol con


inductores potentes

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


fluconazol para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de fluconazol, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Antiinflamatorios:

| 









ibuprofeno

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ ibuprofeno


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C8/2C9 por


LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


ibuprofeno para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de ibuprofeno, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Antimicobacterianos:

| 









rifabutina, rifampicina*,


rifapentina

| 


↔ LUM


↓ IVA


Debido a la


inducción de CYP3A por los


antimicobacterianos



| 







↓ rifabutina


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM















| 


No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos antimicobacterianos. La exposición de ivacaftor se verá disminuida, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.




Puede ser necesario aumentar la dosis de rifabutina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de rifabutina, lo que puede reducir su eficacia.

| 






↔ rifampicina,


rifapentina



| 








#### Benzodiazepinas:

| 









midazolam, triazolam

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ midazolam,


triazolam


Debido a la


inducción de CYP3A


por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estas benzodiazepinas. Lumacaftor/ivacaftor disminuirá las exposiciones de midazolam y triazolam, lo que reducirá su eficacia.

| 






#### Anticonceptivoshormonales:

| 





etinilestradiol,


noretindrona y otros progestógenos

| 




↓ etinilestradiol,


noretindrona y otros progestógenos


Debido a la inducción de CYP3A/UGT por LUM

| 




Los anticonceptivos hormonales, incluidos

| 





los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran junto con lumacaftor/ivacaftor.Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de los anticonceptivos hormonales, lo que puede reducir su eficacia.

| 






#### Inmunosupresores:

| 





ciclosporina, everolimus,


sirolimus, tacrolimus


(utilizados tras un


trasplante de órganos)

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ ciclosporina,


everolimus,


sirolimus, tacrolimus


Debido a la


inducción de CYP3A por LUM

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con estos


inmunosupresores. Lumacaftor/ivacaftor


disminuirá la exposición de estos


inmunosupresores, lo que puede reducir


la eficacia de los mismos. No se ha


estudiado el uso de lumacaftor/ivacaftor


en pacientes con un trasplante de


órganos.

| 






#### Inhibidores de la bomba de protones:

| 





esomeprazol, lansoprazol, omeprazol

| 


↔ LUM, IVA

| 








↓ esomeprazol,


lansoprazol,


omeprazol


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C19 por


LUM



| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos inhibidores de la bomba de


protones para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir las exposiciones de estos


inhibidores de la bomba de protones, lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Fitoterapias:

| 









hierba de San Juan


( Hypericum perforatum )

| 


↔ LUM


↓ IVA


Debido a la


inducción de CYP3A por la hierba de San


Juan

| 


No se recomienda el uso concomitante


de lumacaftor/ivacaftor con la hierba de


San Juan. La exposición de ivacaftor se


verá disminuida, lo que puede reducir la


eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

| 






#### Otros medicamentos concomitantes clínicamente relevantes

| 






#### Antiarrítmicos:

| 





digoxina

| 


↔ LUM, IVA



| 







↑ o ↓ digoxina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de P-gp

| 


Se debe controlar la concentración sérica


dedigoxina y se debe ajustar la dosis


para obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede afectar a la


exposición de digoxina.

| 






#### Anticoagulantes:

| 





dabigatrán

| 


↔ LUM, IVA





| 







↑ o ↓ dabigatrán


Debido a la posible


inducción o


inhibición de la P-gp

| 


Se debe realizar un control clínico


adecuado cuando se administra junto con


lumacaftor/ivacaftor. Puede ser necesario


ajustar la dosis de dabigatrán para


obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la


exposición de dabigatrán.

| 





warfarina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↑ o ↓ warfarina


Debido a la posible


inducción o


inhibición de


CYP2C9 por LUM



| 


Se debe controlar el índice internacional


normalizado (INR) cuando se requiere la


administración conjunta de warfarina con


lumacaftor/ivacaftor.


Lumacaftor/ivacaftor puede afectar a la


exposición de warfarina.

| 






#### Antidepresivos:

| 





citalopram, escitalopram,


sertralina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↓ citalopram,


escitalopram,


sertralina


Debido a la


inducción de


CYP3A/2C19 por


LUM



| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos antidepresivos para obtener el


efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de estos antidepresivos, lo


que puede reducir su eficacia.

| 





bupropión

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ bupropión


Debido a la


inducción de


CYP2B6 por LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


bupropión para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir las exposiciones de bupropión lo


que puede reducir su eficacia.

| 






#### Corticoesteroides sistémicos:

| 





metilprednisolona,


prednisona

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ metilprednisolona,


prednisona


Debido a la inducción de CYP3A por LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


estos corticoesteroides sistémicos para


obtener el efecto clínico deseado.


Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir las


exposiciones de metilprednisolona y


prednisona, lo que puede reducir su


eficacia.

| 






#### Antihistamínicos H 2 :

| 





ranitidina

| 


↔ LUM, IVA



| 








↑ o ↓ ranitidina


Debido al potencial


de inducción o


inhibición de P-gp



| 


Puede ser necesario ajustar la dosis de


ranitidina para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


alterar la exposición de ranitidina.

| 






#### Hipoglucemiantes orales:

| 





repaglinida

| 


↔ LUM, IVA



| 







↓ repaglinida


Debido a la


inducción de CYP3A/2C8 por


LUM

| 


Puede ser necesario aumentar la dosis de


repaglinida para obtener el efecto clínico


deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede


disminuir la exposición de repaglinida, lo


que puede reducir su eficacia.

| 







Nota: ↑ = aumentar, ↓ = reducir, ↔ = sin cambios; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.


*Según los estudios clínicos de interacciones. Todas las demás interacciones mostradas son las previstas.




Falsos positivos en las pruebas de detección de THC en orina




Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina en pacientes que reciben Orkambi. Se debe considerar un método de confirmación alternativo para verificar los resultados.




Población pediátrica






Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.





















### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia































Embarazo




No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de lumacaftor/ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con lumacaftor e ivacaftor no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, observándose efectos con ivacaftor únicamente con dosis maternalmente tóxicas (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lumacaftor/ivacaftor durante el embarazo, a no ser que el estado clínico de la madre requiera tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.




Lactancia




Los datos limitados muestran que ivacaftor y lumacaftor se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de lumacaftor/ivacaftor en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.




Fertilidad




No se dispone de datos en seres humanos sobre los efectos de lumacaftor y/o ivacaftor en la fertilidad. Lumacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. (ver sección 5.3).





















### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas































La influencia de ivacaftor, uno de los componentes activos de Orkambi, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8).




Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos mientras toman Orkambi que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.



















### 4.8. Reacciones adversas































Resumen del perfil de seguridad




Las reacciones adversas más frecuentes  son disnea (14,0 %), diarrea (11,0 %) y náuseas (10,2).


Las reacciones adversas graves incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas (0,5%), hepatitis colestásica (0,3%) y encefalopatía hepática (0,1%).




Tabla de reacciones adversas




La Tabla 5 refleja las reacciones adversas notificadas con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia en los ensayos clínicos, en los estudios posautorización de seguridad y en las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y a la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).




Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia






#### Clasificación por órganos



#### y sistemas

| 



#### Frecuencia

| 



#### Reacciones adversas

| 





Infecciones e infestaciones

| 


Muy frecuentes

| 


Nasofaringitis*

| 







Frecuentes

| 


Infección de las vías respiratorias altas,

| 









rinitis

| 





Trastornos psiquiátricos

| 


Frecuencia no conocida

| 


Depresión

| 





Trastornos vasculares

| 


Poco frecuentes

| 


Hipertensión

| 





Trastornos del sistema

| 


Muy frecuentes

| 


Cefalea, mareos*

| 





nervioso

| 









Poco frecuentes

| 


Encefalopatía hepática†

| 





Trastornos del oído y del

| 


Frecuentes

| 


Dolor de oído*, molestia en el oído*,

| 





laberinto

| 




acúfenos*, hiperemia de la membrana

| 









timpánica*, trastorno vestibular*

| 







Poco frecuentes

| 


Taponamiento del oído*

| 





Trastornos respiratorios,

| 


Muy frecuentes

| 


Congestión nasal, disnea, tos productiva,

| 





torácicos y mediastínicos

| 




expectoración aumentada

| 







Frecuentes

| 


Respiración anómala, dolor bucofaríngeo,


congestión de los senos paranasales*,


rinorrea, eritema faríngeo*, broncoespasmo

| 









Trastornos

| 


Muy frecuentes

| 


Dolor abdominal*, dolor abdominal alto,

| 





gastrointestinales

| 




diarrea, náuseas

| 







Frecuentes

| 


Flatulencia, vómitos

| 





Trastornos hepatobiliares

| 


Frecuentes

| 


Aumento de las aminotransferasas

| 





Poco frecuentes

| 


Hepatitis colestásica‡

| 







Trastornos de la piel y del

| 


Frecuentes

| 


Exantema

| 





tejido subcutáneo

| 









Trastornos del aparato


reproductor y de la mama

| 


Frecuentes

| 


Menstruación irregular, dismenorrea,

| 







metrorragia, bulto en la mama*

| 







Poco frecuentes

| 


Menorragia, amenorrea, polimenorrea,

| 









inflamación de la mama*, ginecomastia*,

| 









trastorno del pezón*, dolor de pezón*,

| 









oligomenorrea

| 





Exploraciones


complementarias

| 


Muy frecuentes

| 


Bacterias en el esputo*

| 







Frecuentes

| 


Aumento de la creatinfosfoquinasa en

| 











sangre

| 







Poco frecuentes

| 


Aumento de la presión sanguínea

| 






*Reacciones adversas y frecuencias observadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron ivacaftor en monoterapia.


† 1 paciente de 738


‡ 2 pacientes de 738




Los datos de seguridad de un estudio de extensión (809-105) de 96 semanas de duración fueron coherentes con los datos de seguridad de los estudios de fase 3 (ensayos 809-103 y 809-104).




Descripción de reacciones adversas seleccionadas




Reacciones adversas hepatobiliares




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,8 %, 2,0 % y 5,2 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 0,5 %, 1,9 % y 5,1 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5,1 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4,6 % en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes (ver sección 4.4).




Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase 3 controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).




Después de la comercialización, se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).




Reacciones adversas respiratorias




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de reacciones adversas respiratorias (p. ej., malestar torácico, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fue del 26,3 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con el 17,0 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de estas reacciones adversas fue mayor en los pacientes con un VEF1 menor antes del tratamiento. Aproximadamente las tres cuartas partes de los acontecimientos comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).




Durante un estudio clínico de fase 3b abierto de 24 semanas de duración (ensayo 809-106 en 46 pacientes de 12 años de edad o mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 medio basal de 29,1 [intervalo: 18,3 a 42,0]), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 65,2 %. En el subgrupo de 28 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4 %, y en los 18 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a una dosis reducida (1 comprimido cada 12 horas durante un periodo de hasta 2 semanas y posteriormente cambiaron a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6 %. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente presentó una reacción adversa respiratoria grave, a tres pacientes se les redujo posteriormente la dosis y tres pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ninguna reacción adversa respiratoria grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis (ver sección 4.4).




Anomalías en la menstruación




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de anomalías menstruales combinadas (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9 % en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor y del 1,7 % en las mujeres tratadas con placebo. Estos acontecimientos menstruales ocurrieron con más frecuencia en el subgrupo de mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0 %) que en las que no tomaban anticonceptivos hormonales (3,5 %) (ver sección 4.5). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente dos tercios de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días.




Aumento de la presión sanguínea




Durante los ensayos 809-103 y 809-104, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea (p. ej., hipertensión, aumento de la presión sanguínea) en el 0,9 % (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.




En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente.




La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica >140 mmHg o una presión sanguínea diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4 % y del 1,5 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1,6 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).




Población pediátrica




Se evaluaron los datos de seguridad de lumacaftor/ivacaftor en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años (ensayo 809-122), 60 pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115), 161 pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayos 809-011y 809-109) y de 194 pacientes de 12 a 17 años con FQ homocigóticos para la mutación F508del y que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios clínicos. En los ensayos 809-103 y 809-104participaron pacientes de 12 a 17 años.




El perfil de seguridad global en estos pacientes pediátricos es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Las reacciones adversas seleccionadas que se notifican específicamente en la población pediátrica son pocas.




Los datos de seguridad a largo plazo de tres estudios de extensión de 96 semanas de duración en 52, 57 y 239 pacientes de 1 año de edad o mayores (ensayo 809-124), de 2 años de edad o mayores (ensayo 809-116) y de 6 años de edad o mayores (ensayo 809-110), respectivamente, homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR fueron, por lo general, coherentes con los de los estudios padre de 24 semanas de duración. Los estudios padre se realizaron en pacientes de 1 a menos de 2 años de edad (ensayo 809-122, padre del ensayo 809-124), de 2 a 5 años de edad (ensayo 809-115, padre del ensayo 809-116) y de 6 a menos de 12 años de edad (ensayos 809-011 y 809-109, padres del ensayo 809-110).




Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes de 6 a menos de 12 años de edad




Reacciones adversas hepatobiliares






Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-011), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 5,3 %, 8,8 % y 19,3 %. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento.




Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-109), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,0 %, 4,9 % y 12,6 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2,0 %, 3,0 % y 7,9 % en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento  debido al aumento de las aminotransferasas.




Reacciones adversas respiratorias




Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración (ensayo 809-011) en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9 % (4/58).




Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9 % en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4 a6 horas después de la administración fue de –7,7 el día 1 y de –1,3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16.




Notificación de sospechas de reacciones adversas




Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V .](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)





















### 4.9. Sobredosis































No existe un antídoto específico para la sobredosis de lumacaftor/ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente.




Las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor incidencia de ≥5 % en el periodo de dosis supraterapéuticas en comparación con el periodo de dosis terapéuticas fueron cefalea, exantema generalizado y aumento de las aminotransferasas.





















### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS








































### 5.1. Propiedades farmacodinámicas









Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el sistema respiratorio, código ATC:R07AX30




Mecanismo de acción




La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del afecta a la proteína CFTR de múltiples formas, principalmente produciendo un defecto en el procesamiento y transporte celular que reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La cantidad pequeña de F508del-CFTR que alcanza la superficie celular tiene una probabilidad baja de apertura del canal (apertura del canal defectuosa). Lumacaftor es un corrector de CFTR que actúa directamente en F508del-CFTR para mejorar su procesamiento y transporte celular, incrementando de este modo la cantidad de CFTR funcional en la superficie celular. Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie celular. El efecto combinado de lumacaftor e ivacaftor es el aumento de la cantidad y de la función de F508del-CFTR en la superficie celular, que da lugar a un aumento del transporte de los iones de cloruro. No se conocen los mecanismos exactos por los que lumacaftor mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR e ivacaftor potencia el F508del-CFTR.




Efectos farmacodinámicos




Efectos sobre el cloro en sudor




Se evaluaron los cambios de cloruro en el sudor generados como respuesta a lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor en un ensayo clínico de fase 2, controlado con placebo y doble ciego realizado en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores. En este ensayo, 10 pacientes (homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR ) completaron el tratamiento con 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas durante 28 días, seguido de la adición de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 28 días más, y 25 pacientes (homocigóticos o heterocigóticos para la mutación F508del ) completaron el tratamiento con placebo. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 28 fue estadísticamente significativa a –8,2 mmol/l (IC del 95 %: –14; –2). La diferencia del tratamiento entre la combinación de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 56 fue estadísticamente significativa a –11 mmol/l (IC del 95 %: –18; –4).




En el ensayo 809-109 (ver sección “Eficacia clínica y seguridad”) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508de l en el gen CFTR , la diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto en la semana 24, en comparación con el placebo, fue de –24,9 mmol/l (P nominal <0,0001). La diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto medio en el día 15 y en la semana 4, en comparación con el placebo, fue de –20,8 mmol/l (IC del 95 %: –23,4; –18,2;P nominal <0,0001).




Cambios en el VEF 1


En el estudio de fase 2, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores se evaluaron también los cambios en el ppVEF1 en respuesta al tratamiento con lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio absoluto medio en el ppVEF1 fue de –4,6 puntos porcentuales (IC del 95 %: –9,6; 0,4) desde el valor basal hasta el día 28, de 4,2 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,3; 9,7) desde el valor basal hasta el día 56, y de 7,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: 2,6; 12,8; estadísticamente significativo) desde el día 28 hasta el día 56 (tras añadir ivacaftor al tratamiento con lumacaftor en monoterapia).




Disminución de la frecuencia cardiaca


Durante los estudios de fase 3 controlados con placebo de 24 semanas de duración, se observó una disminución máxima de la frecuencia cardiaca media de 6 latidos por minuto (lpm) desde el valor basal el día 1 y el día 15, aproximadamente de 4 a 6 horas después de la administración. A partir del día 15, no se controló la frecuencia cardiaca en el periodo posterior a la administración en estos estudios. A partir de la semana 4, el cambio en la frecuencia cardiaca media antes de la administración varió de 1 a 2 lpm por debajo del valor basal entre los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El porcentaje de pacientes con valores de frecuencia cardiaca <50 lpm en tratamiento fue del 11 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, en comparación con el 4,9 % en los pacientes tratados con placebo.




Electrofisiología cardiaca




No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc o en la presión sanguínea en un estudio clínico exhaustivo del intervalo QT que evaluó 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y 1000 mg de lumacaftor una vez al día/450 mg de ivacaftor cada 12 horas.




Eficacia clínica y seguridad




Ensayos en pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




Se ha evaluado la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo realizados en 1108 pacientes clínicamente estables con FQ, de los que 737 pacientes fueron aleatorizados al grupo tratado con lumacaftor/ivacaftor. Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, o placebo. Los pacientes tomaron el medicamento del estudio con alimentos grasos durante 24 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica). Los pacientes de estos ensayos eran elegibles para pasar al estudio de extensión enmascarada.




En el ensayo 809-103 se evaluó a 549 pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,1 años) con un porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,7 [intervalo: 31,1 a 94,0]). En el ensayo 809-104 se evaluó a 559 pacientes de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,0 años) con un ppVEF1 en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,5 [intervalo: 31,3 a 99,8]). Se excluyó a los pacientes con antecedentes de colonización con microorganismos como Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus o a los pacientes con 3 o más pruebas de función hepática anómalas (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN o bilirrubina total ≥2 veces el LSN).




La variable principal de la eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24. Otras variables de eficacia incluyeron el cambio relativo desde el valor basal en el ppVEF1, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC, el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R, la proporción de pacientes que alcanzaron el cambio relativo ≥5 % desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24 y el número de exacerbaciones pulmonares (incluidas aquellas que requirieron hospitalización o tratamiento antibiótico IV) hasta la semana 24.




En ambos ensayos, el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 (ver Tabla 6). La mejoría media en el ppVEF1 tuvo un inicio rápido (día 15) y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24 semanas. En el día 15, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal fue de 2,51 puntos porcentuales en los ensayos 809-103 y 809-104agrupados (P < 0,0001). Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, la gravedad de la enfermedad, el sexo y la región geográfica. Los ensayos de fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluyeron a 81 pacientes con un valor basal de ppVEF1 <40. La diferencia del tratamiento en este subgrupo fue comparable a la observada en pacientes con un ppVEF1 ≥40. En la semana 24, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal en los ensayos 809-103 y 809-104 agrupados fue de 3,39 puntos porcentuales (P = 0,0382) en los pacientes con un ppVEF1 <40 y de 2,47 puntos porcentuales (P < 0,0001) en los pacientes con un ppVEF1 ≥40.





#### Tabla 6. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-103 y en el ensayo 809-104*










#### Ensayo 809-103

| 



#### Ensayo 809-104

| 



#### Agrupados



#### (ensayo 809-103 y



#### ensayo 809-104)

| 






#### Placebo



#### (n = 184)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/ IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 182)

| 



#### Placebo



#### (n = 187)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 187)

| 



#### Placebo



#### (n = 371)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 369)

| 







#### Cambio



#### absoluto en



#### ppVEF 1 en la



#### semana 24



#### (puntos



#### porcentuales)



| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


2,41


(P = 0,0003) †

| 


–

| 


2,65


(P = 0,0011) †

| 


–

| 


2,55


(P <0,0001)

| 





Cambio


intragrupal

| 


–0,73


(P = 0,2168)

| 


1,68


(P = 0,0051)

| 


–0,02


(P = 0,9730)

| 


2,63


(P <0,0001)

| 


–0,39


(P <0,3494)

| 


2,16


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### relativo en



#### ppVEF 1 en la



#### semana 24



#### (%)

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


4,15


(P = 0,0028)†

| 


–

| 


4,69


(P = 0,0009)†

| 


–

| 


4,4


(P <0,0001)

| 





Cambio


intragrupal

| 


–0,85


(P = 0,3934)

| 


3,3


(P = 0,0011)

| 


0,16


(P = 0,8793)

| 


4,85


(P <0,0001)

| 


–0,34


(P = 0,6375)

| 


4,1


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### absoluto en



#### el IMC en la



#### semana 24



#### (kg/m 2 )

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


0,13


(P = 0,1938)

| 


–

| 


0,36


(P <0,0001)†

| 


–

| 


0,24


(P = 0,0004)

| 





Cambio


intragrupal

| 


0,19


(P = 0,0065)

| 


0,32


(P <0,0001)

| 


0,07


(P = 0,2892)

| 


0,43


(P <0,0001)

| 


0,13


(P = 0,0066)

| 


0,37


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### absoluto en



#### la



#### puntuación



#### en el dominio



#### respiratorio



#### de CFQ-R en



#### la semana 24



#### (puntos)

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


1,5


(P = 0,3569)

| 


–

| 


2,9


(P = 0,0736)

| 


–

| 


2,2


(P = 0,0512)

| 





Cambio


intragrupal

| 


1,1


(P = 0,3423)

| 


2,6


(P = 0,0295)

| 


2,8


(P = 0,0152)

| 


5,7


(P <0,0001)

| 


1,9


(P = 0,0213)

| 


4,1


(P <0,0001)

| 






#### Proporción



#### de pacientes



#### con cambio



#### relativo



#### ≥5% en



#### ppVEF 1 en las



#### emana 24

| 


%

| 


25 %

| 


32 %

| 


26 %

| 


41 %

| 


26 %

| 


37 %

| 





Riesgo


relativo

| 


–

| 


1,43


(P = 0,1208)

| 


–

| 


1,90


(P = 0,0032)

| 


–

| 


1,66


(P = 0,0013)

| 






#### Número de



#### exacerbaciones



#### pulmonares



#### hasta la



#### semana 24

| 


N.º de


acontecimientos


(índice por


48 semanas)

| 


112 (1,07)

| 


73 (0,71)

| 


139 (1,18)

| 


79 (0,67)

| 


251 (1,14)

| 


152 (0,70)

| 





Cociente de


tasas

| 


–

| 


0,66


(P = 0,0169)

| 


–

| 


0,57


(P = 0,0002)

| 


–

| 


0,61


(P <0,0001)

| 






*En cada estudio, se realizó un procedimiento de pruebas jerárquicas dentro de cada grupo de tratamiento activo para las variables principal y secundarias frente al placebo; en cada paso, para alcanzar la significación estadística era necesario obtener un valor P ≤0,0250 y que todas las pruebas anteriores también cumplieran este nivel de significación.


†Indica la significación estadística confirmada en el procedimiento de pruebas jerárquicas.




En la semana 24, la proporción de pacientes que seguían sin exacerbaciones pulmonares fue significativamente más alta en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor que con el placebo. En el análisis agrupado, el cociente de tasas de las exacerbaciones hasta la semana 24 en los sujetos tratados con lumacaftor/ivacaftor (400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas; n = 369) fue de 0,61 (P <0,0001), lo que representa una reducción del 39 % en relación con el placebo. La tasa de acontecimientos al año, anualizado a 48 semanas, fue de 0,70 en el grupo de lumacaftor/ivacaftor y de 1,14 en el grupo de placebo. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones que requieren hospitalización frente al placebo en un 61 % (cociente de tasas = 0,39, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,17 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,45 con el placebo) y redujo las exacerbaciones que requieren tratamiento con antibióticos intravenosos en un 56 % (cociente de tasas = 0,44, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,25 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,58 con placebo). Estos resultados no se consideraron estadísticamente significativos dentro del marco de la jerarquía de las pruebas de los estudios individuales.




Estudio de extensión de seguridad y eficacia a largo plazo




El ensayo 809-105 fue un estudio de fase 3 de extensión, de grupos paralelos y multicéntrico en pacientes con FQ en el que participaron pacientes del ensayo 809-103 y del ensayo 809-104 de 12 años de edad o mayores. Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con lumacaftor/ivacaftor. De los 1108 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104, 1029 (93 %) recibieron dosis del tratamiento activo (600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas o 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas) en el ensayo 809-105 durante un periodo adicional de hasta 96 semanas (es decir, hasta 120 semanas en total). El análisis principal de eficacia de este estudio de extensión incluyó datos hasta la semana 72 del ensayo 809-105 con un análisis de la sensibilidad que incluyó datos de hasta la semana 96 del ensayo 809-105.




Los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 mostraron un efecto que se mantuvo con respecto al valor basal tras un periodo adicional de 96 semanas a lo largo del ensayo 809-105. Para los pacientes que pasaron del placebo al tratamiento activo, se observaron cambios similares a los observados en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 (ver Tabla 6). Los resultados del ensayo 809-105 se muestran en la Figura 1 y en la Tabla 7.





#### Figura 1: Cambio absoluto desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF 1 en cada visita †





![Ilustración del prospecto de ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA](data:image/jpg;base64,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)





Tabla 7. Efecto a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-105*








#### Paso de placebo a



#### 400 mg de lumacaftor cada



#### 12 horas/



#### 250 mg de ivacaftor cada 12 horas



#### (n = 176)**

| 



#### 400 mg de lumacaftor cada



#### 12 horas/



#### 250 mg de ivacaftor cada 12 horas



#### (n = 369) † Basal y crit. de



#### valoración

| 



#### Media



#### (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Valor



#### P

| 



#### Media



#### (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Valor P

| 






#### ppVEF 1 basal ‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1) Cambio absoluto desde el valor basal en el ppVEF 1 (puntos porcentuales)

| 





Semana de extensión 72

| 





(n = 134)


1,5


(0,2, 2,9)



| 


0,0254

| 





(n = 273)


0,5


(-0,4, 1,5)



| 


0,2806

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 75)


0,8


(-0,8, 2,3)

| 


0,3495

| 




(n = 147)


0,5


(-0,7, 1,6)

| 


0,4231

| 






#### Cambio relativo desde el valor basal en el ppVEF1 (%)

| 









Semana de extensión 72

| 




(n = 134)


2,6


(0,2, 5,0)

| 


0,0332

| 




(n = 273)


1,4


(-0,3, 3,2)

| 


0,1074

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 75)


1,1


(-1,7, 3,9)

| 


0,4415

| 




(n = 147)


1,2


(-0,8, 3,3)

| 


0,2372

| 






#### IMC basal (kg/m 2 ) ‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0) Cambio absoluto desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 )



| 





Semana de extensión 72

| 




(n = 145)


0,62


(0,45, 0,79)

| 


<0,0001

| 




(n = 289)


0,69


(0,56, 0,81)

| 


<0,0001

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 80)


0,76


(0,56, 0,97)

| 


<0,0001

| 




(n = 155)


0,96


(0,81, 1,11)

| 


<0,0001

| 






#### Puntuación basal en el



#### dominio respiratorio del



#### cuestionario CFQ-R


(puntos)‡

| 


70,4


(18,5)

| 






68,3


(18,0)

| 









Cambio absoluto en la puntuación en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (puntos)

| 





Semana de extensión 72

| 




(n = 135)


3,3


(0,7, 5,9)

| 


0,0124

| 




(n = 269)


5,7


(3,8, 7,5)

| 


<0,0001

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 81)


0,5


(-2,7, 3,6)

| 


0,7665

| 




(n = 165)


3,5


(1,3, 5,8)

| 


0,0018

| 





Número de exacerbaciones pulmonares (acontecimientos)** † ***

| 





Número de


acontecimientos por años-


paciente (IC del 95 %)


(tasa a 48 semanas)

| 




0,69


(0,56, 0,85)

| 






0,65


(0,56, 0,75)

| 







Número de acontecimientos


que precisaron


hospitalización por


años-paciente (IC del


95 %) (tasa a


48 semanas)

| 




0,30


(0,22, 0,40)

| 






0,24


(0,19, 0,29)

| 







Número de


acontecimientos que


precisaron antibióticos IV


por años-paciente (IC del


95 %) (tasa a


48 semanas)

| 




0,37


(0,29, 0,49)

| 






0,32


(0,26, 0,38)

| 








*Un 82 % en total (421 de 516 pacientes elegibles) completó 72 semanas de este estudio; un 42 % completó 96 semanas. La mayoría de los pacientes abandonaron el estudio por motivos ajenos a la seguridad.


**En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de placebo al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 96 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.


*** La tasa de acontecimientos por año-paciente se anualizó a 48 semanas.


† En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de lumacaftor/ivacaftor al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 120 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.


‡ El valor basal para el grupo de placebo que pasó al grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal del ensayo 809-105. El valor basal para el grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal de los ensayos 809-103 y 809-104.




Ensayo en pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




El ensayo 809-102 fue un ensayo de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 125 pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores con un ppVEF1 de 40 a 90, inclusive, y con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o con una proteína CFTR que no responde a ivacaftor in vitro .




Los pacientes recibieron lumacaftor/ivacaftor (n = 62) o placebo (n = 63) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. La variable principal fue la mejoría en la función pulmonar determinada mediante el cambio absoluto medio desde el valor basal en el día 56 en el ppVEF1. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor no produjo ninguna mejoría significativa en el ppVEF1 en relación con el placebo en los pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR (diferencia de tratamiento 0,60 [P = 0,5978]) y no produjo ninguna mejoría significativa en el IMC o en el peso (ver sección 4.4).




Población pediátrica




Ensayos en pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR


El ensayo 809-109 fue un estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad (edad media de 8,8 años). En el ensayo 809-109 se evaluó a sujetos con un índice de aclaramiento pulmonar (LCI2,5) ≥7,5 en la visita de selección inicial (LCI2,5 medio de 10,28 al inicio [intervalo: 6,55 a 16,38]) y un ppVEF1 ≥70 en la selección (ppVEF1 medio de 89,8 al inicio [intervalo: 48,6 a 119,6]). Los pacientes recibieron 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas (n = 103) o placebo (n = 101) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. Se excluyeron los pacientes con resultados anómalos en 2 o más pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN), o ALAT o ASAT >5 veces el LSN, o bilirrubina total >2 veces el LSN.




La variable principal de la eficacia fue el cambio absoluto en el LCI2,5 desde el valor basal hasta la semana 24. Las variables secundarias clave incluyeron el cambio absoluto medio desde el valor basal en el cloruro en el sudor en el día 15, la semana 4 y la semana 24 (ver efectos farmacodinámicos), el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 y el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24. Estos resultados se presentan a continuación en la Tabla 8:




Tabla 8. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-109












#### Placebo



#### (n = 101)

| 



#### LUM 200 mg/IVA 250 mg cada 12 horas



#### (n = 103)

| 






#### Variable principal

| 






#### Cambio absoluto en el índice de aclaramiento pulmonar (LCI 2,5 ) desde el valor basal hasta la semana 24

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


–1,09


(P <0,0001)

| 





Cambio intragrupal

| 


0,08


(P = 0,5390)

| 


–1,01 (P <0,0001)

| 






#### Variables secundarias clave *

| 






#### Cambio absoluto en el IMC en la semana 24 (kg/m 2 )

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


0,11


(P = 0,2522)

| 





Cambio intragrupal

| 


0,27


(P =0,0002)

| 


0,38


(P <0,0001)

| 






#### Cambio absoluto en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (puntos)

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


2,5


(P = 0,0628)

| 





Cambio intragrupal

| 


3,0


(P = 0,0035)

| 


5,5


(P < 0,0001)

| 




*El ensayo incluyó variables secundarias clave y otras variables secundarias.




Además se evaluó el porcentaje predicho del VEF1 como otra variable secundaria clínicamente significativa. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, la diferencia del tratamiento para el cambio absoluto en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 2,4 (P = 0,0182).




Los pacientes con FQ de 6 años de edad o mayores del ensayo 809-011 y el ensayo 809-109fueron incluidos en un estudio de fase 3, de extensión y multicéntrico (ensayo 809-110). Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor. De los 262 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-011 o el ensayo 809-109, 239 (91 %) recibieron dosis y tratamiento activo (los pacientes de 6 a menos de 12 años de edad recibieron lumacaftor 200 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas; o los pacientes ≥12 años de edad recibieron lumacaftor 400 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas) en el estudio de extensión hasta un máximo de 96  semanas adicionales (es decir, hasta un total de 120 semanas) (ver sección 4.8). En la Tabla 9 se presentan los resultados de eficacia secundarios y la tasa de acontecimientos de exacerbación pulmonar por año -paciente.





#### Tabla 9: Efecto a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-110











#### Paso de placebo a



#### lumacaftor/ivacaftor



#### (P-L/I)



#### (n = 96) *

| 



#### Lumacaftor/ivacaftor–



#### lumacaftor/ivacaftor



#### (L/I-L/I)



#### (n = 143) * Basal y crit. de valoración

| 



#### Media (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Media (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 







n = 101

| 




n = 128

| 








#### LCI 2,5 basal ‡** 10,26 (2,24)

| 


10,24 (2,42)

| 








#### Cambio absoluto desde el valor basal en el LCI 2,5

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 69)


‑0,86


(‑1,33, ‑0,38)



| 




(n = 88)


‑0,85


(‑1,25, ‑0,45)



| 







n = 101

| 




n = 161

| 








#### IMC basal (kg/m 2 ) ‡ 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) Cambio absoluto desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 )

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 83)


2,04


(1,77, 2,31)



| 




(n =130)


1,78


(1,56, 1,99)



| 







n = 78

| 




n = 135

| 








#### Puntuación basal en el



#### dominio respiratorio del



#### cuestionario CFQ ‑ R


(puntos)‡

| 


77,1


(15,5)

| 




78,5

(14,3)

| 







Cambio absoluto en la puntuación en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ‑R (puntos)

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 65)


6,6


(3,1, 10,0)



| 




(n = 108)


7,4


(4,8, 10,0)



| 





Número de exacerbaciones pulmonares (acontecimientos) (ensayo 7 FAS and ROS)†

| 







Número de acontecimientos


por año-paciente (IC del


95 %)



| 




n = 96


0,30


(0,21, 0,43)



| 




n = 103


0,45


(0,33, 0,61)



| 





*Sujetos tratados con placebo en el ensayo 809-109 (n = 96) y que pasaron a un tratamiento activo de LUM/IVA en el estudio de extensión (P-L/I). Sujetos tratados con LUM/IVA en cualquiera de los estudios padre (ensayo 809-106 [n = 49] o ensayo 809-109 [n = 94]) y que continuaron el tratamiento activo de LUM/IVA en la extensión (L/I-L/I).


‡Basal para ambos grupos (P-L/I y L/I-L/I) fue el valor basal del ensayo 809-106 y el ensayo 809-109 (estudio padre) y el n correspondiente se refiere al conjunto de análisis en el estudio padre.


**El subestudio LCI incluyó a 117 sujetos en el grupo L/I-L/I y 96 sujetos en el grupo P-L/I.


†FAS = conjunto de análisis completo (n = 103) incluye a los sujetos que recibieron L/I en el ensayo 809-109 y el ensayo 809-110, evaluados a lo largo del periodo del estudio acumulativo para L/I; ROS = conjunto de análisis de la extensión (n = 96) incluye a los sujetos que recibieron placebo en el ensayo 809-109 y L/I en el ensayo 809-110, evaluados a lo largo del periodo de estudio actual en el ensayo 809-110.




La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Orkambi en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística. (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).













### 5.2. Propiedades farmacocinéticas









La exposición (AUC) de lumacaftor es aproximadamente 2 veces mayor en los voluntarios adultos sanos que en los pacientes con FQ. La exposición de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Tras la administración dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de lumacaftor e ivacaftor en estado estacionario en los sujetos sanos se alcanzaron por lo general tras aproximadamente 7 días de tratamiento, con una proporción de acumulación de aproximadamente 1,9 para lumacaftor. La exposición en estado estacionario de ivacaftor es menor que la del día 1 debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A (ver sección 4.5).




Después de la administración oral de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas en estado posprandial, la media (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 198 (64,8) µg*h/ml y de 25,0 (7,96) µg/ml para lumacaftor, respectivamente, y de 3,66 (2,25) µg*h/ml y de 0,602 (0,304) µg/ml para ivacaftor, respectivamente. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor en monoterapia cada 12 horas en estado posprandial, las medias (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 9,08 (3,20) µg*h/ml y de 1,12 (0,319) µg/ml, respectivamente.




Absorción




Después de la administración oral de dosis múltiples de lumacaftor, la exposición de lumacaftor aumentó por lo general de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 50 mg a 1000 mg cada 24 horas. La exposición de lumacaftor aumentó aproximadamente 2,0 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso respecto de las condiciones de ayuno. La mediana (rango) del Tmáx de lumacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 9,0) en estado posprandial.




Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición de ivacaftor aumentó por lo general con la dosis de 150 mg cada 12 horas a 250 mg cada 12 horas. La exposición de ivacaftor cuando se administró en combinación con lumacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso en voluntarios sanos. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasa. La mediana (rango) del Tmáx de ivacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 6,0) en estado posprandial.




Distribución




Aproximadamente el 99 % de lumacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 400 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en estado posprandial, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (coeficiente de variación en porcentaje [CV]) eran de 23,5 l (48,7 %) y de 33,3 l (30,5 %), respectivamente.




Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en combinación con lumacaftor, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (CV) eran de 95,0 l (53,9 %) y de 201 l (26,6 %), respectivamente.




Los estudios in vitro indican que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés).




Biotransformación




Lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, excretándose la mayor parte de lumacaftor sin alterar en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que lumacaftor se metaboliza principalmente por las vías de oxidación y glucuronidación.




Ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en los seres humanos. El M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.




Eliminación




Tras la administración oral de lumacaftor, la mayor parte de lumacaftor (51 %) se elimina en las heces sin alterar. La excreción urinaria de lumacaftor como compuesto sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente es aproximadamente de 26 horas. Se calculó que el aclaramiento aparente típico, CL/F (CV), de lumacaftor era de 2,38 l/h (29,4 %) en los pacientes con FQ.




Tras la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) se elimina en las heces después de la conversión metabólica. La excreción urinaria de ivacaftor como fármaco sin alterar fue insignificante. En los sujetos sanos, la semivida de ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es aproximadamente de 9 horas. Se calculó que el CL/F (CV) típico de ivacaftor administrado en combinación con lumacaftor era de 25,1 l/h (40,5 %) en los pacientes con FQ.




Poblaciones especiales




Insuficiencia hepática




Tras dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron mayores exposiciones (el AUC0 12h en aproximadamente el 50 % y la Cmáx en aproximadamente el 30 %) en comparación con los sujetos sanos pareados según los datos demográficos. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor, pero se espera que el aumento en la exposición no llegue al 50 %.




No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).




Insuficiencia renal




No se han realizado estudios farmacocinéticos con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético de lumacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de lumacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 8,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina con el 0,18 % como compuesto original sin alterar). En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). El análisis de la farmacocinética poblacional del aclaramiento frente al aclaramiento de la creatinina no muestra ninguna tendencia en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.2).




Pacientes de edad avanzada




No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores.




Sexo




Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética de lumacaftor utilizando el análisis de la farmacocinética poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no indican diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de lumacaftor o ivacaftor entre hombres y mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.




Población pediátrica




Las exposiciones son similares entre la población adulta y la población pediátrica según los análisis (farmacocinéticos) poblacionales como se muestra en la Tabla 10:




Tabla 10. Exposición media (DE) de lumacaftor e ivacaftor por grupo de edad








#### Grupo de edad

| 



#### Dosis

| 



#### AUCee (DE)



#### media de



#### lumacaftor



#### (μg/ml*h)

| 



#### AUCee (DE) media



#### de ivacaftor



#### (μg/ml*h)

| 





Pacientes de 6 a


<12 años

| 


lumacaftor 200 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


203 (57,4)

| 


5,26 (3,08)

| 





Pacientes de 12 a


< 18 años

| 


lumacaftor 400 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


241 (61,4)

| 


3,90 (1,56)

| 





Pacientes de 18 años o


mayores

| 


lumacaftor 400 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


198 (64,8)

| 


3,66 (2,25)

| 















### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad









Lumacaftor




Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios específicos para evaluar el potencial fototóxico de lumacaftor; sin embargo, la evaluación de los datos preclínicos y clínicos disponibles indica que no hay ningún riesgo fototóxico.




Ivacaftor




Únicamente se observaron reacciones en los estudios de dosis repetidas a exposiciones consideradas superiores (>25 veces, >45 veces y >35 veces en ratones, ratas y perros, respectivamente) a la máxima humana de ivacaftor cuando se administró como Orkambi, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico.




Farmacología de seguridad


Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el éter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, en comparación con la Cmáx (1,5 µM) de ivacaftor a la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios de dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis, aunque transitorio, en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg (ver sección 5.1).




Embarazo y fertilidad


Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 7 veces (exposiciones de ivacaftor y metabolitos) y 46 veces la exposición de ivacaftor en seres humanos con la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos; un aumento en la incidencia de variaciones en las costillas cervicales, costillas hipoplásicas y costillas onduladas; e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.




Ivacaftor afectó negativamente a los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en las ratas macho y hembra con 200 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 11 y 7 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 150 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio piloto de desarrollo embriofetal en esta especie) cuando las hembras recibieron las dosis antes y al principio de la gestación. No se observaron efectos en los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en los machos y las hembras con ≤100 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 100 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio de desarrollo embriofetal en esta especie). Se ha observado transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas preñadas.




Desarrollo perinatal y posnatal


Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y el destete (con exposiciones de aproximadamente 4 veces las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos). Las dosis por encima de 100 mg/kg/día produjeron índices de supervivencia y lactancia equivalentes al 92 % y 98 % de los valores de control, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.




Animales jóvenes


Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas con ivacaftor a 0,32 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra junto con lumacaftor como Orkambi. No se observaron cataratas en los fetos de las hembras tratadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna antes del destete o en los estudios de toxicidad con dosis repetidas con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.




Lumacaftor e ivacaftor




Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de la administración conjunta de lumacaftor e ivacaftor no revelaron riesgos especiales para los seres humanos en términos de posibles toxicidades aditivas y/o sinérgicas.





















### 5.1. Propiedades farmacodinámicas































Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el sistema respiratorio, código ATC:R07AX30




Mecanismo de acción




La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del afecta a la proteína CFTR de múltiples formas, principalmente produciendo un defecto en el procesamiento y transporte celular que reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La cantidad pequeña de F508del-CFTR que alcanza la superficie celular tiene una probabilidad baja de apertura del canal (apertura del canal defectuosa). Lumacaftor es un corrector de CFTR que actúa directamente en F508del-CFTR para mejorar su procesamiento y transporte celular, incrementando de este modo la cantidad de CFTR funcional en la superficie celular. Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie celular. El efecto combinado de lumacaftor e ivacaftor es el aumento de la cantidad y de la función de F508del-CFTR en la superficie celular, que da lugar a un aumento del transporte de los iones de cloruro. No se conocen los mecanismos exactos por los que lumacaftor mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR e ivacaftor potencia el F508del-CFTR.




Efectos farmacodinámicos




Efectos sobre el cloro en sudor




Se evaluaron los cambios de cloruro en el sudor generados como respuesta a lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor en un ensayo clínico de fase 2, controlado con placebo y doble ciego realizado en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores. En este ensayo, 10 pacientes (homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR ) completaron el tratamiento con 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas durante 28 días, seguido de la adición de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 28 días más, y 25 pacientes (homocigóticos o heterocigóticos para la mutación F508del ) completaron el tratamiento con placebo. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 28 fue estadísticamente significativa a –8,2 mmol/l (IC del 95 %: –14; –2). La diferencia del tratamiento entre la combinación de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 56 fue estadísticamente significativa a –11 mmol/l (IC del 95 %: –18; –4).




En el ensayo 809-109 (ver sección “Eficacia clínica y seguridad”) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508de l en el gen CFTR , la diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto en la semana 24, en comparación con el placebo, fue de –24,9 mmol/l (P nominal <0,0001). La diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto medio en el día 15 y en la semana 4, en comparación con el placebo, fue de –20,8 mmol/l (IC del 95 %: –23,4; –18,2;P nominal <0,0001).




Cambios en el VEF 1


En el estudio de fase 2, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores se evaluaron también los cambios en el ppVEF1 en respuesta al tratamiento con lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio absoluto medio en el ppVEF1 fue de –4,6 puntos porcentuales (IC del 95 %: –9,6; 0,4) desde el valor basal hasta el día 28, de 4,2 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,3; 9,7) desde el valor basal hasta el día 56, y de 7,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: 2,6; 12,8; estadísticamente significativo) desde el día 28 hasta el día 56 (tras añadir ivacaftor al tratamiento con lumacaftor en monoterapia).




Disminución de la frecuencia cardiaca


Durante los estudios de fase 3 controlados con placebo de 24 semanas de duración, se observó una disminución máxima de la frecuencia cardiaca media de 6 latidos por minuto (lpm) desde el valor basal el día 1 y el día 15, aproximadamente de 4 a 6 horas después de la administración. A partir del día 15, no se controló la frecuencia cardiaca en el periodo posterior a la administración en estos estudios. A partir de la semana 4, el cambio en la frecuencia cardiaca media antes de la administración varió de 1 a 2 lpm por debajo del valor basal entre los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El porcentaje de pacientes con valores de frecuencia cardiaca <50 lpm en tratamiento fue del 11 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, en comparación con el 4,9 % en los pacientes tratados con placebo.




Electrofisiología cardiaca




No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc o en la presión sanguínea en un estudio clínico exhaustivo del intervalo QT que evaluó 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y 1000 mg de lumacaftor una vez al día/450 mg de ivacaftor cada 12 horas.




Eficacia clínica y seguridad




Ensayos en pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




Se ha evaluado la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo realizados en 1108 pacientes clínicamente estables con FQ, de los que 737 pacientes fueron aleatorizados al grupo tratado con lumacaftor/ivacaftor. Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, o placebo. Los pacientes tomaron el medicamento del estudio con alimentos grasos durante 24 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica). Los pacientes de estos ensayos eran elegibles para pasar al estudio de extensión enmascarada.




En el ensayo 809-103 se evaluó a 549 pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,1 años) con un porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,7 [intervalo: 31,1 a 94,0]). En el ensayo 809-104 se evaluó a 559 pacientes de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,0 años) con un ppVEF1 en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,5 [intervalo: 31,3 a 99,8]). Se excluyó a los pacientes con antecedentes de colonización con microorganismos como Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus o a los pacientes con 3 o más pruebas de función hepática anómalas (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN o bilirrubina total ≥2 veces el LSN).




La variable principal de la eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24. Otras variables de eficacia incluyeron el cambio relativo desde el valor basal en el ppVEF1, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC, el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R, la proporción de pacientes que alcanzaron el cambio relativo ≥5 % desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24 y el número de exacerbaciones pulmonares (incluidas aquellas que requirieron hospitalización o tratamiento antibiótico IV) hasta la semana 24.




En ambos ensayos, el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 (ver Tabla 6). La mejoría media en el ppVEF1 tuvo un inicio rápido (día 15) y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24 semanas. En el día 15, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal fue de 2,51 puntos porcentuales en los ensayos 809-103 y 809-104agrupados (P < 0,0001). Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, la gravedad de la enfermedad, el sexo y la región geográfica. Los ensayos de fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluyeron a 81 pacientes con un valor basal de ppVEF1 <40. La diferencia del tratamiento en este subgrupo fue comparable a la observada en pacientes con un ppVEF1 ≥40. En la semana 24, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal en los ensayos 809-103 y 809-104 agrupados fue de 3,39 puntos porcentuales (P = 0,0382) en los pacientes con un ppVEF1 <40 y de 2,47 puntos porcentuales (P < 0,0001) en los pacientes con un ppVEF1 ≥40.





#### Tabla 6. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-103 y en el ensayo 809-104*










#### Ensayo 809-103

| 



#### Ensayo 809-104

| 



#### Agrupados



#### (ensayo 809-103 y



#### ensayo 809-104)

| 






#### Placebo



#### (n = 184)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/ IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 182)

| 



#### Placebo



#### (n = 187)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 187)

| 



#### Placebo



#### (n = 371)

| 



#### LUM 400 mg



#### cada



#### 12 horas/IVA



#### 250 mg cada



#### 12 horas



#### (n = 369)

| 







#### Cambio



#### absoluto en



#### ppVEF 1 en la



#### semana 24



#### (puntos



#### porcentuales)



| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


2,41


(P = 0,0003) †

| 


–

| 


2,65


(P = 0,0011) †

| 


–

| 


2,55


(P <0,0001)

| 





Cambio


intragrupal

| 


–0,73


(P = 0,2168)

| 


1,68


(P = 0,0051)

| 


–0,02


(P = 0,9730)

| 


2,63


(P <0,0001)

| 


–0,39


(P <0,3494)

| 


2,16


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### relativo en



#### ppVEF 1 en la



#### semana 24



#### (%)

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


4,15


(P = 0,0028)†

| 


–

| 


4,69


(P = 0,0009)†

| 


–

| 


4,4


(P <0,0001)

| 





Cambio


intragrupal

| 


–0,85


(P = 0,3934)

| 


3,3


(P = 0,0011)

| 


0,16


(P = 0,8793)

| 


4,85


(P <0,0001)

| 


–0,34


(P = 0,6375)

| 


4,1


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### absoluto en



#### el IMC en la



#### semana 24



#### (kg/m 2 )

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


0,13


(P = 0,1938)

| 


–

| 


0,36


(P <0,0001)†

| 


–

| 


0,24


(P = 0,0004)

| 





Cambio


intragrupal

| 


0,19


(P = 0,0065)

| 


0,32


(P <0,0001)

| 


0,07


(P = 0,2892)

| 


0,43


(P <0,0001)

| 


0,13


(P = 0,0066)

| 


0,37


(P <0,0001)

| 






#### Cambio



#### absoluto en



#### la



#### puntuación



#### en el dominio



#### respiratorio



#### de CFQ-R en



#### la semana 24



#### (puntos)

| 


Diferencia


del


tratamiento

| 


–

| 


1,5


(P = 0,3569)

| 


–

| 


2,9


(P = 0,0736)

| 


–

| 


2,2


(P = 0,0512)

| 





Cambio


intragrupal

| 


1,1


(P = 0,3423)

| 


2,6


(P = 0,0295)

| 


2,8


(P = 0,0152)

| 


5,7


(P <0,0001)

| 


1,9


(P = 0,0213)

| 


4,1


(P <0,0001)

| 






#### Proporción



#### de pacientes



#### con cambio



#### relativo



#### ≥5% en



#### ppVEF 1 en las



#### emana 24

| 


%

| 


25 %

| 


32 %

| 


26 %

| 


41 %

| 


26 %

| 


37 %

| 





Riesgo


relativo

| 


–

| 


1,43


(P = 0,1208)

| 


–

| 


1,90


(P = 0,0032)

| 


–

| 


1,66


(P = 0,0013)

| 






#### Número de



#### exacerbaciones



#### pulmonares



#### hasta la



#### semana 24

| 


N.º de


acontecimientos


(índice por


48 semanas)

| 


112 (1,07)

| 


73 (0,71)

| 


139 (1,18)

| 


79 (0,67)

| 


251 (1,14)

| 


152 (0,70)

| 





Cociente de


tasas

| 


–

| 


0,66


(P = 0,0169)

| 


–

| 


0,57


(P = 0,0002)

| 


–

| 


0,61


(P <0,0001)

| 






*En cada estudio, se realizó un procedimiento de pruebas jerárquicas dentro de cada grupo de tratamiento activo para las variables principal y secundarias frente al placebo; en cada paso, para alcanzar la significación estadística era necesario obtener un valor P ≤0,0250 y que todas las pruebas anteriores también cumplieran este nivel de significación.


†Indica la significación estadística confirmada en el procedimiento de pruebas jerárquicas.




En la semana 24, la proporción de pacientes que seguían sin exacerbaciones pulmonares fue significativamente más alta en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor que con el placebo. En el análisis agrupado, el cociente de tasas de las exacerbaciones hasta la semana 24 en los sujetos tratados con lumacaftor/ivacaftor (400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas; n = 369) fue de 0,61 (P <0,0001), lo que representa una reducción del 39 % en relación con el placebo. La tasa de acontecimientos al año, anualizado a 48 semanas, fue de 0,70 en el grupo de lumacaftor/ivacaftor y de 1,14 en el grupo de placebo. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones que requieren hospitalización frente al placebo en un 61 % (cociente de tasas = 0,39, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,17 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,45 con el placebo) y redujo las exacerbaciones que requieren tratamiento con antibióticos intravenosos en un 56 % (cociente de tasas = 0,44, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,25 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,58 con placebo). Estos resultados no se consideraron estadísticamente significativos dentro del marco de la jerarquía de las pruebas de los estudios individuales.




Estudio de extensión de seguridad y eficacia a largo plazo




El ensayo 809-105 fue un estudio de fase 3 de extensión, de grupos paralelos y multicéntrico en pacientes con FQ en el que participaron pacientes del ensayo 809-103 y del ensayo 809-104 de 12 años de edad o mayores. Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con lumacaftor/ivacaftor. De los 1108 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104, 1029 (93 %) recibieron dosis del tratamiento activo (600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas o 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas) en el ensayo 809-105 durante un periodo adicional de hasta 96 semanas (es decir, hasta 120 semanas en total). El análisis principal de eficacia de este estudio de extensión incluyó datos hasta la semana 72 del ensayo 809-105 con un análisis de la sensibilidad que incluyó datos de hasta la semana 96 del ensayo 809-105.




Los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 mostraron un efecto que se mantuvo con respecto al valor basal tras un periodo adicional de 96 semanas a lo largo del ensayo 809-105. Para los pacientes que pasaron del placebo al tratamiento activo, se observaron cambios similares a los observados en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 (ver Tabla 6). Los resultados del ensayo 809-105 se muestran en la Figura 1 y en la Tabla 7.





#### Figura 1: Cambio absoluto desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF 1 en cada visita †





![Ilustración del prospecto de ORKAMBI 100 MG/125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA](data:image/jpg;base64,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)





Tabla 7. Efecto a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-105*








#### Paso de placebo a



#### 400 mg de lumacaftor cada



#### 12 horas/



#### 250 mg de ivacaftor cada 12 horas



#### (n = 176)**

| 



#### 400 mg de lumacaftor cada



#### 12 horas/



#### 250 mg de ivacaftor cada 12 horas



#### (n = 369) † Basal y crit. de



#### valoración

| 



#### Media



#### (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Valor



#### P

| 



#### Media



#### (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Valor P

| 






#### ppVEF 1 basal ‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1) Cambio absoluto desde el valor basal en el ppVEF 1 (puntos porcentuales)

| 





Semana de extensión 72

| 





(n = 134)


1,5


(0,2, 2,9)



| 


0,0254

| 





(n = 273)


0,5


(-0,4, 1,5)



| 


0,2806

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 75)


0,8


(-0,8, 2,3)

| 


0,3495

| 




(n = 147)


0,5


(-0,7, 1,6)

| 


0,4231

| 






#### Cambio relativo desde el valor basal en el ppVEF1 (%)

| 









Semana de extensión 72

| 




(n = 134)


2,6


(0,2, 5,0)

| 


0,0332

| 




(n = 273)


1,4


(-0,3, 3,2)

| 


0,1074

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 75)


1,1


(-1,7, 3,9)

| 


0,4415

| 




(n = 147)


1,2


(-0,8, 3,3)

| 


0,2372

| 






#### IMC basal (kg/m 2 ) ‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0) Cambio absoluto desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 )



| 





Semana de extensión 72

| 




(n = 145)


0,62


(0,45, 0,79)

| 


<0,0001

| 




(n = 289)


0,69


(0,56, 0,81)

| 


<0,0001

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 80)


0,76


(0,56, 0,97)

| 


<0,0001

| 




(n = 155)


0,96


(0,81, 1,11)

| 


<0,0001

| 






#### Puntuación basal en el



#### dominio respiratorio del



#### cuestionario CFQ-R


(puntos)‡

| 


70,4


(18,5)

| 






68,3


(18,0)

| 









Cambio absoluto en la puntuación en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (puntos)

| 





Semana de extensión 72

| 




(n = 135)


3,3


(0,7, 5,9)

| 


0,0124

| 




(n = 269)


5,7


(3,8, 7,5)

| 


<0,0001

| 





Semana de extensión 96

| 




(n = 81)


0,5


(-2,7, 3,6)

| 


0,7665

| 




(n = 165)


3,5


(1,3, 5,8)

| 


0,0018

| 





Número de exacerbaciones pulmonares (acontecimientos)** † ***

| 





Número de


acontecimientos por años-


paciente (IC del 95 %)


(tasa a 48 semanas)

| 




0,69


(0,56, 0,85)

| 






0,65


(0,56, 0,75)

| 







Número de acontecimientos


que precisaron


hospitalización por


años-paciente (IC del


95 %) (tasa a


48 semanas)

| 




0,30


(0,22, 0,40)

| 






0,24


(0,19, 0,29)

| 







Número de


acontecimientos que


precisaron antibióticos IV


por años-paciente (IC del


95 %) (tasa a


48 semanas)

| 




0,37


(0,29, 0,49)

| 






0,32


(0,26, 0,38)

| 








*Un 82 % en total (421 de 516 pacientes elegibles) completó 72 semanas de este estudio; un 42 % completó 96 semanas. La mayoría de los pacientes abandonaron el estudio por motivos ajenos a la seguridad.


**En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de placebo al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 96 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.


*** La tasa de acontecimientos por año-paciente se anualizó a 48 semanas.


† En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de lumacaftor/ivacaftor al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 120 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.


‡ El valor basal para el grupo de placebo que pasó al grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal del ensayo 809-105. El valor basal para el grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal de los ensayos 809-103 y 809-104.




Ensayo en pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR




El ensayo 809-102 fue un ensayo de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 125 pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores con un ppVEF1 de 40 a 90, inclusive, y con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o con una proteína CFTR que no responde a ivacaftor in vitro .




Los pacientes recibieron lumacaftor/ivacaftor (n = 62) o placebo (n = 63) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. La variable principal fue la mejoría en la función pulmonar determinada mediante el cambio absoluto medio desde el valor basal en el día 56 en el ppVEF1. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor no produjo ninguna mejoría significativa en el ppVEF1 en relación con el placebo en los pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR (diferencia de tratamiento 0,60 [P = 0,5978]) y no produjo ninguna mejoría significativa en el IMC o en el peso (ver sección 4.4).




Población pediátrica




Ensayos en pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR


El ensayo 809-109 fue un estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad (edad media de 8,8 años). En el ensayo 809-109 se evaluó a sujetos con un índice de aclaramiento pulmonar (LCI2,5) ≥7,5 en la visita de selección inicial (LCI2,5 medio de 10,28 al inicio [intervalo: 6,55 a 16,38]) y un ppVEF1 ≥70 en la selección (ppVEF1 medio de 89,8 al inicio [intervalo: 48,6 a 119,6]). Los pacientes recibieron 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas (n = 103) o placebo (n = 101) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. Se excluyeron los pacientes con resultados anómalos en 2 o más pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN), o ALAT o ASAT >5 veces el LSN, o bilirrubina total >2 veces el LSN.




La variable principal de la eficacia fue el cambio absoluto en el LCI2,5 desde el valor basal hasta la semana 24. Las variables secundarias clave incluyeron el cambio absoluto medio desde el valor basal en el cloruro en el sudor en el día 15, la semana 4 y la semana 24 (ver efectos farmacodinámicos), el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 y el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24. Estos resultados se presentan a continuación en la Tabla 8:




Tabla 8. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-109












#### Placebo



#### (n = 101)

| 



#### LUM 200 mg/IVA 250 mg cada 12 horas



#### (n = 103)

| 






#### Variable principal

| 






#### Cambio absoluto en el índice de aclaramiento pulmonar (LCI 2,5 ) desde el valor basal hasta la semana 24

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


–1,09


(P <0,0001)

| 





Cambio intragrupal

| 


0,08


(P = 0,5390)

| 


–1,01 (P <0,0001)

| 






#### Variables secundarias clave *

| 






#### Cambio absoluto en el IMC en la semana 24 (kg/m 2 )

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


0,11


(P = 0,2522)

| 





Cambio intragrupal

| 


0,27


(P =0,0002)

| 


0,38


(P <0,0001)

| 






#### Cambio absoluto en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (puntos)

| 


Diferencia del


tratamiento

| 


–

| 


2,5


(P = 0,0628)

| 





Cambio intragrupal

| 


3,0


(P = 0,0035)

| 


5,5


(P < 0,0001)

| 




*El ensayo incluyó variables secundarias clave y otras variables secundarias.




Además se evaluó el porcentaje predicho del VEF1 como otra variable secundaria clínicamente significativa. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, la diferencia del tratamiento para el cambio absoluto en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 2,4 (P = 0,0182).




Los pacientes con FQ de 6 años de edad o mayores del ensayo 809-011 y el ensayo 809-109fueron incluidos en un estudio de fase 3, de extensión y multicéntrico (ensayo 809-110). Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor. De los 262 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-011 o el ensayo 809-109, 239 (91 %) recibieron dosis y tratamiento activo (los pacientes de 6 a menos de 12 años de edad recibieron lumacaftor 200 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas; o los pacientes ≥12 años de edad recibieron lumacaftor 400 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas) en el estudio de extensión hasta un máximo de 96  semanas adicionales (es decir, hasta un total de 120 semanas) (ver sección 4.8). En la Tabla 9 se presentan los resultados de eficacia secundarios y la tasa de acontecimientos de exacerbación pulmonar por año -paciente.





#### Tabla 9: Efecto a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-110











#### Paso de placebo a



#### lumacaftor/ivacaftor



#### (P-L/I)



#### (n = 96) *

| 



#### Lumacaftor/ivacaftor–



#### lumacaftor/ivacaftor



#### (L/I-L/I)



#### (n = 143) * Basal y crit. de valoración

| 



#### Media (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 



#### Media (DE)

| 



#### Mínimos



#### cuadrados



#### (IC 95 %)

| 







n = 101

| 




n = 128

| 








#### LCI 2,5 basal ‡** 10,26 (2,24)

| 


10,24 (2,42)

| 








#### Cambio absoluto desde el valor basal en el LCI 2,5

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 69)


‑0,86


(‑1,33, ‑0,38)



| 




(n = 88)


‑0,85


(‑1,25, ‑0,45)



| 







n = 101

| 




n = 161

| 








#### IMC basal (kg/m 2 ) ‡ 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) Cambio absoluto desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 )

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 83)


2,04


(1,77, 2,31)



| 




(n =130)


1,78


(1,56, 1,99)



| 







n = 78

| 




n = 135

| 








#### Puntuación basal en el



#### dominio respiratorio del



#### cuestionario CFQ ‑ R


(puntos)‡

| 


77,1


(15,5)

| 




78,5

(14,3)

| 







Cambio absoluto en la puntuación en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ‑R (puntos)

| 







Semana de extensión 96

| 




(n = 65)


6,6


(3,1, 10,0)



| 




(n = 108)


7,4


(4,8, 10,0)



| 





Número de exacerbaciones pulmonares (acontecimientos) (ensayo 7 FAS and ROS)†

| 







Número de acontecimientos


por año-paciente (IC del


95 %)



| 




n = 96


0,30


(0,21, 0,43)



| 




n = 103


0,45


(0,33, 0,61)



| 





*Sujetos tratados con placebo en el ensayo 809-109 (n = 96) y que pasaron a un tratamiento activo de LUM/IVA en el estudio de extensión (P-L/I). Sujetos tratados con LUM/IVA en cualquiera de los estudios padre (ensayo 809-106 [n = 49] o ensayo 809-109 [n = 94]) y que continuaron el tratamiento activo de LUM/IVA en la extensión (L/I-L/I).


‡Basal para ambos grupos (P-L/I y L/I-L/I) fue el valor basal del ensayo 809-106 y el ensayo 809-109 (estudio padre) y el n correspondiente se refiere al conjunto de análisis en el estudio padre.


**El subestudio LCI incluyó a 117 sujetos en el grupo L/I-L/I y 96 sujetos en el grupo P-L/I.


†FAS = conjunto de análisis completo (n = 103) incluye a los sujetos que recibieron L/I en el ensayo 809-109 y el ensayo 809-110, evaluados a lo largo del periodo del estudio acumulativo para L/I; ROS = conjunto de análisis de la extensión (n = 96) incluye a los sujetos que recibieron placebo en el ensayo 809-109 y L/I en el ensayo 809-110, evaluados a lo largo del periodo de estudio actual en el ensayo 809-110.




La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Orkambi en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística. (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).





















### 5.2. Propiedades farmacocinéticas































La exposición (AUC) de lumacaftor es aproximadamente 2 veces mayor en los voluntarios adultos sanos que en los pacientes con FQ. La exposición de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Tras la administración dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de lumacaftor e ivacaftor en estado estacionario en los sujetos sanos se alcanzaron por lo general tras aproximadamente 7 días de tratamiento, con una proporción de acumulación de aproximadamente 1,9 para lumacaftor. La exposición en estado estacionario de ivacaftor es menor que la del día 1 debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A (ver sección 4.5).




Después de la administración oral de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas en estado posprandial, la media (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 198 (64,8) µg*h/ml y de 25,0 (7,96) µg/ml para lumacaftor, respectivamente, y de 3,66 (2,25) µg*h/ml y de 0,602 (0,304) µg/ml para ivacaftor, respectivamente. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor en monoterapia cada 12 horas en estado posprandial, las medias (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 9,08 (3,20) µg*h/ml y de 1,12 (0,319) µg/ml, respectivamente.




Absorción




Después de la administración oral de dosis múltiples de lumacaftor, la exposición de lumacaftor aumentó por lo general de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 50 mg a 1000 mg cada 24 horas. La exposición de lumacaftor aumentó aproximadamente 2,0 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso respecto de las condiciones de ayuno. La mediana (rango) del Tmáx de lumacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 9,0) en estado posprandial.




Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición de ivacaftor aumentó por lo general con la dosis de 150 mg cada 12 horas a 250 mg cada 12 horas. La exposición de ivacaftor cuando se administró en combinación con lumacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso en voluntarios sanos. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasa. La mediana (rango) del Tmáx de ivacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 6,0) en estado posprandial.




Distribución




Aproximadamente el 99 % de lumacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 400 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en estado posprandial, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (coeficiente de variación en porcentaje [CV]) eran de 23,5 l (48,7 %) y de 33,3 l (30,5 %), respectivamente.




Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en combinación con lumacaftor, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (CV) eran de 95,0 l (53,9 %) y de 201 l (26,6 %), respectivamente.




Los estudios in vitro indican que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés).




Biotransformación




Lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, excretándose la mayor parte de lumacaftor sin alterar en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que lumacaftor se metaboliza principalmente por las vías de oxidación y glucuronidación.




Ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en los seres humanos. El M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.




Eliminación




Tras la administración oral de lumacaftor, la mayor parte de lumacaftor (51 %) se elimina en las heces sin alterar. La excreción urinaria de lumacaftor como compuesto sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente es aproximadamente de 26 horas. Se calculó que el aclaramiento aparente típico, CL/F (CV), de lumacaftor era de 2,38 l/h (29,4 %) en los pacientes con FQ.




Tras la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) se elimina en las heces después de la conversión metabólica. La excreción urinaria de ivacaftor como fármaco sin alterar fue insignificante. En los sujetos sanos, la semivida de ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es aproximadamente de 9 horas. Se calculó que el CL/F (CV) típico de ivacaftor administrado en combinación con lumacaftor era de 25,1 l/h (40,5 %) en los pacientes con FQ.




Poblaciones especiales




Insuficiencia hepática




Tras dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron mayores exposiciones (el AUC0 12h en aproximadamente el 50 % y la Cmáx en aproximadamente el 30 %) en comparación con los sujetos sanos pareados según los datos demográficos. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor, pero se espera que el aumento en la exposición no llegue al 50 %.




No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).




Insuficiencia renal




No se han realizado estudios farmacocinéticos con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético de lumacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de lumacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 8,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina con el 0,18 % como compuesto original sin alterar). En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). El análisis de la farmacocinética poblacional del aclaramiento frente al aclaramiento de la creatinina no muestra ninguna tendencia en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.2).




Pacientes de edad avanzada




No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores.




Sexo




Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética de lumacaftor utilizando el análisis de la farmacocinética poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no indican diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de lumacaftor o ivacaftor entre hombres y mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.




Población pediátrica




Las exposiciones son similares entre la población adulta y la población pediátrica según los análisis (farmacocinéticos) poblacionales como se muestra en la Tabla 10:





#### Tabla 10. Exposición media (DE) de lumacaftor e ivacaftor por grupo de edad








#### Grupo de edad

| 



#### Dosis

| 



#### AUCee (DE)



#### media de



#### lumacaftor



#### (μg/ml*h)

| 



#### AUCee (DE) media



#### de ivacaftor



#### (μg/ml*h)

| 





Pacientes de 6 a


<12 años

| 


lumacaftor 200 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


203 (57,4)

| 


5,26 (3,08)

| 





Pacientes de 12 a


< 18 años

| 


lumacaftor 400 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


241 (61,4)

| 


3,90 (1,56)

| 





Pacientes de 18 años o


mayores

| 


lumacaftor 400 mg/ivacaftor


250 mg cada 12 horas

| 


198 (64,8)

| 


3,66 (2,25)

| 























### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad































Lumacaftor




Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios específicos para evaluar el potencial fototóxico de lumacaftor; sin embargo, la evaluación de los datos preclínicos y clínicos disponibles indica que no hay ningún riesgo fototóxico.




Ivacaftor




Únicamente se observaron reacciones en los estudios de dosis repetidas a exposiciones consideradas superiores (>25 veces, >45 veces y >35 veces en ratones, ratas y perros, respectivamente) a la máxima humana de ivacaftor cuando se administró como Orkambi, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico.




Farmacología de seguridad


Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el éter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, en comparación con la Cmáx (1,5 µM) de ivacaftor a la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios de dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis, aunque transitorio, en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg (ver sección 5.1).




Embarazo y fertilidad


Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 7 veces (exposiciones de ivacaftor y metabolitos) y 46 veces la exposición de ivacaftor en seres humanos con la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos; un aumento en la incidencia de variaciones en las costillas cervicales, costillas hipoplásicas y costillas onduladas; e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.




Ivacaftor afectó negativamente a los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en las ratas macho y hembra con 200 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 11 y 7 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 150 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio piloto de desarrollo embriofetal en esta especie) cuando las hembras recibieron las dosis antes y al principio de la gestación. No se observaron efectos en los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en los machos y las hembras con ≤100 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 100 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio de desarrollo embriofetal en esta especie). Se ha observado transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas preñadas.




Desarrollo perinatal y posnatal


Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y el destete (con exposiciones de aproximadamente 4 veces las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos). Las dosis por encima de 100 mg/kg/día produjeron índices de supervivencia y lactancia equivalentes al 92 % y 98 % de los valores de control, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.




Animales jóvenes


Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas con ivacaftor a 0,32 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra junto con lumacaftor como Orkambi. No se observaron cataratas en los fetos de las hembras tratadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna antes del destete o en los estudios de toxicidad con dosis repetidas con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.




Lumacaftor e ivacaftor




Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de la administración conjunta de lumacaftor e ivacaftor no revelaron riesgos especiales para los seres humanos en términos de posibles toxicidades aditivas y/o sinérgicas.





















### 6. DATOS FARMACÉUTICOS








































### 6.1. Lista de excipientes









Núcleo del comprimido




Celulosa, microcristalina


Croscarmelosa sódica


Succinato acetato de hipromelosa


Povidona (K30)


Lauril sulfato sódico


Estearato de magnesio




Cubierta del comprimido




Alcohol de polivinilo


Dióxido de titanio (E171)


Macrogol (3350)


Talco


Carmín (E120)


Laca de aluminio FCF azul brillante (E133)


Laca de aluminio índigo carmín (E132)




Tinta de impresión




Shellac


Óxido de hierro negro (E172)


Propilenglicol


Solución de amonio, concentrada













### 6.2. Incompatibilidades









No procede.













### 6.3. Periodo de validez









Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




3 años




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




4 años













### 6.4. Precauciones especiales de conservación









No requiere condiciones especiales de conservación.













### 6.5. Naturaleza y contenido del envase









Blíster de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloruro de polivinilo (PVC) con una lámina de aluminio revestida de papel.




Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Envase de 112 comprimidos recubiertos con película (4 envases de 28)




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Envase múltiple de 112 comprimidos recubiertos con película (4 envases de 28).




Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.













### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones









La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.





















### 6.1. Lista de excipientes































Núcleo del comprimido




Celulosa, microcristalina


Croscarmelosa sódica


Succinato acetato de hipromelosa


Povidona (K30)


Lauril sulfato sódico


Estearato de magnesio




Cubierta del comprimido




Alcohol de polivinilo


Dióxido de titanio (E171)


Macrogol (3350)


Talco


Carmín (E120)


Laca de aluminio FCF azul brillante (E133)


Laca de aluminio índigo carmín (E132)




Tinta de impresión




Shellac


Óxido de hierro negro (E172)


Propilenglicol


Solución de amonio, concentrada





















### 6.2. Incompatibilidades































No procede.





















### 6.3. Periodo de validez































Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




3 años




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




4 años





















### 6.4. Precauciones especiales de conservación































No requiere condiciones especiales de conservación.





















### 6.5. Naturaleza y contenido del envase































Blíster de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloruro de polivinilo (PVC) con una lámina de aluminio revestida de papel.




Orkambi 100 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Envase de 112 comprimidos recubiertos con película (4 envases de 28)




Orkambi 200 mg/125 mg comprimidos recubiertos con película




Envase múltiple de 112 comprimidos recubiertos con película (4 envases de 28).




Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.





















### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones































La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.





















### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


































Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited


Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent ,


Dublin 9, D09 T665,


Irlanda





















### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


































EU/1/15/1059/001






EU/1/15/1059/005





















### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN


































Fecha de la primera autorización: 19/noviembre/2015


Fecha de la última renovación: 18/septiembre/2020





















### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


































La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos [http://www.ema.europa.eu.](https://www.ema.europa.eu/)





















* Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS.
[Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1151059005/FT_1151059005.pdf)