# Ficha técnica — NOVOTHIRTEEN 2500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/novothirteen-12775001/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de NOVOTHIRTEEN 2500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE (12775001): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. Información AEMPS para profesionales sanitarios. --- - [Inicio](https://www.mediinfo.es/) - [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/) - [NOVOTHIRTEEN 2500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE](https://www.mediinfo.es/medicamento/novothirteen-12775001/) - Ficha técnica [Volver a la ficha de NOVOTHIRTEEN 2500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE](https://www.mediinfo.es/medicamento/novothirteen-12775001/) ## Ficha técnica del medicamento Documento de referencia para profesionales sanitarios. Información oficial AEMPS. Buscar en la ficha técnica Buscar en la ficha técnica Contenido de la ficha técnica Desplegar todo Plegar todo - 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO - 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA - 3. FORMA FARMACÉUTICA - 4. DATOS CLÍNICOS - 4.1. Indicaciones terapéuticas - 4.2. Posología y forma de administración - 4.3. Contraindicaciones - 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo - 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO NovoThirteen 2.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un vial contiene 2.500 UI por 3 mlde catridecacog (factor XIII de coagulación recombinante) (ADNr), que después de la reconstitución corresponden a una concentración de 833 UI/ml. La actividad específica de NovoThirteen es aproximadamente de 165 UI/mg de proteína. El principio activo es producido en células de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) mediante tecnología del ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. El polvo es blanco y el disolvente es transparente e incoloro. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Profilaxis a largo plazo de hemorragias en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII. Tratamiento de hemorragias intercurrentes durante la profilaxis regular. NovoThirteen se puede utilizar en todos los grupos de edad. ### 4.2. Posología y forma de administración El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos hemorrágicos raros. La deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII se debe confirmar mediante procedimientos diagnósticos apropiados como la actividad y el inmunoensayo del factor XIII y, si procede, la [determinación del genotipo.](https://www.proz.com/?sp=gloss/term&id=3627576) Posología La potencia de este medicamento se expresa en unidades internacionales (UI). Aunque se expresa en el mismo sistema de unidades (UI), la posología de NovoThirteen es diferente al esquema posológico de otros productos que contienen FXIII (ver sección 4.4). Profilaxis La dosis recomendada para el tratamiento profiláctico es 35 UI/kg de peso corporal una vez al mes (cada 28 días ± 2 días), administrada como inyección en bolo intravenoso. Tratamiento de hemorragias Se recomienda tratar con una única dosis de 35 UI/kg de peso corporal administrada como una inyección en bolo intravenoso, si ocurre una hemorragia intercurrente durante la profilaxis regular. Si la hemorragia ocurre en un paciente no tratado en profilaxis regular, se debe administrar una única dosis de 35 UI/kg de peso corporal como una inyección en bolo intravenoso a discreción del médico para controlar la hemorrágia (ver sección 4.4 “Tratamiento a demanda”). De acuerdo a la concentración real de NovoThirteen, el volumen (en mililitros) que se ha de administrar a los pacientes que pesan al menos 24 kg puede calcularse a partir de la siguiente fórmula: Volumen de la dosis en ml = 0,042 x peso corporal del sujeto (kg) El médico puede considerar necesario el ajuste de la dosis en ciertas situaciones donde la prevención de hemorragias no se consiga de forma apropiada con la dosis recomendada de 35 UI/kg/mes. Este ajuste de dosis debe estar basado en los niveles de actividad del FXIII. Se recomienda monitorizar los niveles de actividad de NovoThirteen con una prueba de FXIII estándar. Cirugía menor Se recomienda que en la cirugía menor, incluyendo la extracción dental, se realice con una dosificación profiláctica. De otra manera, si es necesario se podrá administrar una dosis adicional. La dosis se debe estar basada en los niveles de actividad de FXIII. Población pediátrica No se requiere un ajuste de dosis cuando se utiliza NovoThirteen en pacientes pediátricos. Se debe utilizar la dosis de 35 UI/kg de peso corporal para tanto la profilaxis como el tratamiento de hemorragias (ver sección 5.2 “Población pediátrica”). Sin embargo, si el paciente pediátrico pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir adicionalmente con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable para ajustar la dosis de los niños pequeños (ver sección 6.6 “Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - Uso en la población pediátrica”). El volumen de la dosis para niños pequeños se puede entonces calcular a partir de la siguiente fórmula: Volumen de la dosis en ml = 0,117 x peso corporal en kilogramos. El cálculo del factor de corrección 0,117 está relacionado con la cantidad exacta del producto y no con el valor nominal del producto. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía intravenosa. El producto reconstituido se debe administrar inmediatamente después de la reconstitución como inyección lenta en bolo intravenoso a una velocidad no superior a 2 ml/minuto, ver sección 4.4. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Teniendo en cuenta que la posología y la concentración de FXIII en NovoThirteen son diferentes de las de los otros productos que contienen FXIII, se debe prestar mucha atención al cálculo de la dosis apropiada para cada paciente (ver fórmula de volumen de dosis proporcionada en la sección 4.2). Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados. Deficiencia de subunidad B FXIII congénita En pacientes con deficiencia de FXIII, NovoThirteen no es efectivo si se utiliza como tratamiento mensual profiláctico de hemorragias en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad B del FXIII. La deficiencia de la subunidad B del FXIII está asociada a una vida media muy reducida de la subunidad A farmacológicamente activa administrada. Se debe determinar la deficiencia de subunidad de los pacientes antes de que se inicie el tratamiento, mediante procedimientos diagnósticos apropiados como la actividad y el inmunoensayo del factor XIII y, si procede, la determinación del genotipo. Tratamiento a demanda No se ha estudiado el tratamiento a demanda de pacientes no tratados en profilaxis en un programa de desarrollo clínico. Reacciones alérgicas Como NovoThirteen contiene una proteína recombinante puede producir reacciones alérgicas, incluidas reacciones anafilácticas. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad (como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión) y anafilaxis. Se debe suspender la administración inmediatamente si se producen reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico y no se debe continuar el tratamiento con NovoThirteen. Formación de inhibidores: En los ensayos clínicos no se ha detectado la formación de inhibidores en el tratamiento con NovoThirteen. Se puede sospechar de la presencia de inhibidores en el caso de haber una falta de respuesta terapéutica que se hace evidente en forma de hemorragias o se demuestra mediante resultados analíticos por ejemplo que la actividad del FXIII no alcance los niveles esperados. Si se sospecha de la formación de inhibidores se debe realizar un análisis de anticuerpos. No se debe tratar con NovoThirteen a los pacientes cuyos anticuerpos neutralicen el FXIII sin una estrecha monitorización. Riesgo tromboembólico El producto reconstituido debe manipularse de acuerdo con la sección 6.3. Se debe evitar la conservación incorrecta del producto una vez reconstituido ya que puede dar lugar a una pérdida de esterilidad y a un aumento de los niveles de NovoThirteen activado de forma no proteolítica. Unos niveles mayores de NovoThirteen activado pueden incrementar el riesgo de trombosis. Cuando exista una predisposición a padecer una trombosis, se debe tener cuidado dado el efecto estabilizador de la fibrina de NovoThirteen. Se puede producir una estabilización del trombo, dando lugar a un mayor riesgo de oclusiones de los vasos. Insuficiencia hepática No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática. NovoThirteen puede no resultar eficaz en pacientes con insuficiencia hepática si la insuficiencia hepática es lo suficientemente grave como para disminuir los niveles de subunidad B del FXIII. Se deben controlar los niveles de actividad del FXIII en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada La experiencia clínica en la administración de NovoThirteen en pacientes de edad avanzada con deficiencia congénita de FXIII es limitada. Insuficiencia renal No se han estudiado en ensayos clínicos pacientes con insuficiencia renal que necesitan diálisis. Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por inyección, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción entre NovoThirteen y otros medicamentos. De acuerdo a los datos del estudio no clínico (ver sección 5.3) no se recomienda combinar NovoThirteen y FVII recombinante activado (rFVIIa). ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay estudios en mujeres embarazadas que investigen los riesgos asociados al medicamento. Existen datos limitados del uso clínico de NovoThirteen en mujeres embarazadas y los datos disponibles no muestran ningún efecto negativo en la salud del feto/reción nacido o de la mujer embarazada. Se puede considerar el uso de NovoThirteen durante el embarazo solo si está claramente indicado. No se han realizado estudios de reproducción en animales con NovoThirteen (ver sección 5.3). Lactancia Se desconoce si el principio activo rFXIII se excreta en la leche materna humana. La excreción del rFXIII en la leche no se ha estudiado en animales. Se debe decidir si es necesario continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con NovoThirteen teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con NovoThirteen para la madre. Fertilidad No se han observado efectos sobre los órganos reproductivos en los estudios no clínicos. No hay datos sobre un posible efecto sobre la fertilidad en seres humanos. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de NovoThirteen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El efecto adverso más frecuente es “cefalea”, notificado en un 37% de los pacientes. Tabla de reacciones adversas En los ensayos clínicos, se administró NovoThirteen a 82 pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII (3.112 dosis de NovoThirteen). Las descripciones de las frecuencias de todas las reacciones adversas identificadas en 82 pacientes con deficiencia congénita de FXIII expuestos en los ensayos clínicos se presentan en la tabla a continuación según la clasificación por órganos y sistemas. Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Leucopenia y empeoramiento de la neutropenia | Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Cefalea | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Dolor en las extremidades | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Dolor en la zona de inyección | Exploraciones complementarias Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Anticuerpos no neutralizantes Aumento del dímero-D de la fibrina | Descripción de determinadas reacciones adversas Un paciente con neutropenia preexistente experimentó un empeoramiento leve de la neutropenia y leucopenia durante el tratamiento con NovoThirteen. Después de interrumpir la administración de NovoThirteen el recuento de neutrófilos del paciente volvió a niveles similares a los anteriores al tratamiento con NovoThirteen. Se han observado anticuerpos no neutralizantes en 4 de los 82 pacientes expuestos con deficiencia congénita de FXIII. Los cuatro casos de anticuerpos no neutralizantes ocurrieron en pacientes menores de 18 años (8, 8, 14 y 16 años). Estos anticuerpos se observaron al comienzo del tratamiento con NovoThirteen. Los 4 pacientes recibieron al menos 2 dosis de NovoThirteen. 3 de los pacientes interrumpieron el ensayo y volvieron a su tratamiento anterior. Uno de ellos continuó recibiendo rFXIII y los anticuerpos descendieron por debajo del límite de detección. Los anticuerpos no tuvieron acción inhibitoria y los pacientes no experimentaron reacciones adversas ni hemorragias asociadas a estos anticuerpos. Los anticuerpos fueron transitorios en todos los pacientes. Un sujeto sano desarrolló títulos bajos de anticuerpos no neutralizantes transitorios tras recibir la primera dosis de NovoThirteen. Los anticuerpos no presentaron actividad inhibitoria y el sujeto no experimentó reacciones adversas ni hemorragias asociadas a estos anticuerpos. Los anticuerpos desaparecieron en el seguimiento realizado a los 6 meses. En todos los casos, se concluyó que los anticuerpos no neutralizantes no tenían significancia clínica. En un estudio de seguridad posautorización se observaron anticuerpos no neutralizantes transitorios en un niño con deficiencia congénita de FXIII después de varios años de tratamiento con NovoThirteen. No se asociaron signos clínicos con estos anticuerpos. Población pediátrica 21 pacientes tenían entre 6 y menos de 18 años de edad y 6 pacientes tenían menos de 6 años de edad (un total de 986 exposiciones a NovoThirteen en sujetos pediátricos (menores de 18 años de edad)). En los ensayos clínicos, se notificaron reacciones adversas con más frecuencia en pacientes de entre 6 y menos de 18 años de edad que en adultos. 3 pacientes (14%) de entre 6 y 18 años experimentaron reacciones adversas graves en comparación con 0 pacientes mayores de 18 años que experimentaron reacciones adversas graves. Se notificaron cuatro casos de desarrollo de anticuerpos no neutralizantes al comienzo del tratamiento en pacientes de 6 a 18 años de edad. 3 de estos pacientes interrumpieron el ensayo debido a la reacción adversa. En pacientes menores de 6 años, no se notificaron ni anticuerpos anti-rFXIII, ni reacciones adversas tromboembólicas u otros problemas de seguridad. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](https://www.notificaRAM.es). ### 4.9. Sobredosis No se han observado síntomas clínicos en los casos notificados de sobredosis de hasta 2,3 veces la dosis recomendada de NovoThirteen. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Profilaxis a largo plazo de hemorragias en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII. Tratamiento de hemorragias intercurrentes durante la profilaxis regular. NovoThirteen se puede utilizar en todos los grupos de edad. ### 4.2. Posología y forma de administración El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos hemorrágicos raros. La deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII se debe confirmar mediante procedimientos diagnósticos apropiados como la actividad y el inmunoensayo del factor XIII y, si procede, la [determinación del genotipo.](https://www.proz.com/?sp=gloss/term&id=3627576) Posología La potencia de este medicamento se expresa en unidades internacionales (UI). Aunque se expresa en el mismo sistema de unidades (UI), la posología de NovoThirteen es diferente al esquema posológico de otros productos que contienen FXIII (ver sección 4.4). Profilaxis La dosis recomendada para el tratamiento profiláctico es 35 UI/kg de peso corporal una vez al mes (cada 28 días ± 2 días), administrada como inyección en bolo intravenoso. Tratamiento de hemorragias Se recomienda tratar con una única dosis de 35 UI/kg de peso corporal administrada como una inyección en bolo intravenoso, si ocurre una hemorragia intercurrente durante la profilaxis regular. Si la hemorragia ocurre en un paciente no tratado en profilaxis regular, se debe administrar una única dosis de 35 UI/kg de peso corporal como una inyección en bolo intravenoso a discreción del médico para controlar la hemorrágia (ver sección 4.4 “Tratamiento a demanda”). De acuerdo a la concentración real de NovoThirteen, el volumen (en mililitros) que se ha de administrar a los pacientes que pesan al menos 24 kg puede calcularse a partir de la siguiente fórmula: Volumen de la dosis en ml = 0,042 x peso corporal del sujeto (kg) El médico puede considerar necesario el ajuste de la dosis en ciertas situaciones donde la prevención de hemorragias no se consiga de forma apropiada con la dosis recomendada de 35 UI/kg/mes. Este ajuste de dosis debe estar basado en los niveles de actividad del FXIII. Se recomienda monitorizar los niveles de actividad de NovoThirteen con una prueba de FXIII estándar. Cirugía menor Se recomienda que en la cirugía menor, incluyendo la extracción dental, se realice con una dosificación profiláctica. De otra manera, si es necesario se podrá administrar una dosis adicional. La dosis se debe estar basada en los niveles de actividad de FXIII. Población pediátrica No se requiere un ajuste de dosis cuando se utiliza NovoThirteen en pacientes pediátricos. Se debe utilizar la dosis de 35 UI/kg de peso corporal para tanto la profilaxis como el tratamiento de hemorragias (ver sección 5.2 “Población pediátrica”). Sin embargo, si el paciente pediátrico pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir adicionalmente con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable para ajustar la dosis de los niños pequeños (ver sección 6.6 “Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - Uso en la población pediátrica”). El volumen de la dosis para niños pequeños se puede entonces calcular a partir de la siguiente fórmula: Volumen de la dosis en ml = 0,117 x peso corporal en kilogramos. El cálculo del factor de corrección 0,117 está relacionado con la cantidad exacta del producto y no con el valor nominal del producto. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía intravenosa. El producto reconstituido se debe administrar inmediatamente después de la reconstitución como inyección lenta en bolo intravenoso a una velocidad no superior a 2 ml/minuto, ver sección 4.4. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Teniendo en cuenta que la posología y la concentración de FXIII en NovoThirteen son diferentes de las de los otros productos que contienen FXIII, se debe prestar mucha atención al cálculo de la dosis apropiada para cada paciente (ver fórmula de volumen de dosis proporcionada en la sección 4.2). Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados. Deficiencia de subunidad B FXIII congénita En pacientes con deficiencia de FXIII, NovoThirteen no es efectivo si se utiliza como tratamiento mensual profiláctico de hemorragias en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad B del FXIII. La deficiencia de la subunidad B del FXIII está asociada a una vida media muy reducida de la subunidad A farmacológicamente activa administrada. Se debe determinar la deficiencia de subunidad de los pacientes antes de que se inicie el tratamiento, mediante procedimientos diagnósticos apropiados como la actividad y el inmunoensayo del factor XIII y, si procede, la determinación del genotipo. Tratamiento a demanda No se ha estudiado el tratamiento a demanda de pacientes no tratados en profilaxis en un programa de desarrollo clínico. Reacciones alérgicas Como NovoThirteen contiene una proteína recombinante puede producir reacciones alérgicas, incluidas reacciones anafilácticas. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad (como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión) y anafilaxis. Se debe suspender la administración inmediatamente si se producen reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico y no se debe continuar el tratamiento con NovoThirteen. Formación de inhibidores: En los ensayos clínicos no se ha detectado la formación de inhibidores en el tratamiento con NovoThirteen. Se puede sospechar de la presencia de inhibidores en el caso de haber una falta de respuesta terapéutica que se hace evidente en forma de hemorragias o se demuestra mediante resultados analíticos por ejemplo que la actividad del FXIII no alcance los niveles esperados. Si se sospecha de la formación de inhibidores se debe realizar un análisis de anticuerpos. No se debe tratar con NovoThirteen a los pacientes cuyos anticuerpos neutralicen el FXIII sin una estrecha monitorización. Riesgo tromboembólico El producto reconstituido debe manipularse de acuerdo con la sección 6.3. Se debe evitar la conservación incorrecta del producto una vez reconstituido ya que puede dar lugar a una pérdida de esterilidad y a un aumento de los niveles de NovoThirteen activado de forma no proteolítica. Unos niveles mayores de NovoThirteen activado pueden incrementar el riesgo de trombosis. Cuando exista una predisposición a padecer una trombosis, se debe tener cuidado dado el efecto estabilizador de la fibrina de NovoThirteen. Se puede producir una estabilización del trombo, dando lugar a un mayor riesgo de oclusiones de los vasos. Insuficiencia hepática No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática. NovoThirteen puede no resultar eficaz en pacientes con insuficiencia hepática si la insuficiencia hepática es lo suficientemente grave como para disminuir los niveles de subunidad B del FXIII. Se deben controlar los niveles de actividad del FXIII en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada La experiencia clínica en la administración de NovoThirteen en pacientes de edad avanzada con deficiencia congénita de FXIII es limitada. Insuficiencia renal No se han estudiado en ensayos clínicos pacientes con insuficiencia renal que necesitan diálisis. Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por inyección, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción entre NovoThirteen y otros medicamentos. De acuerdo a los datos del estudio no clínico (ver sección 5.3) no se recomienda combinar NovoThirteen y FVII recombinante activado (rFVIIa). ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay estudios en mujeres embarazadas que investigen los riesgos asociados al medicamento. Existen datos limitados del uso clínico de NovoThirteen en mujeres embarazadas y los datos disponibles no muestran ningún efecto negativo en la salud del feto/reción nacido o de la mujer embarazada. Se puede considerar el uso de NovoThirteen durante el embarazo solo si está claramente indicado. No se han realizado estudios de reproducción en animales con NovoThirteen (ver sección 5.3). Lactancia Se desconoce si el principio activo rFXIII se excreta en la leche materna humana. La excreción del rFXIII en la leche no se ha estudiado en animales. Se debe decidir si es necesario continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con NovoThirteen teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con NovoThirteen para la madre. Fertilidad No se han observado efectos sobre los órganos reproductivos en los estudios no clínicos. No hay datos sobre un posible efecto sobre la fertilidad en seres humanos. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de NovoThirteen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El efecto adverso más frecuente es “cefalea”, notificado en un 37% de los pacientes. Tabla de reacciones adversas En los ensayos clínicos, se administró NovoThirteen a 82 pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII (3.112 dosis de NovoThirteen). Las descripciones de las frecuencias de todas las reacciones adversas identificadas en 82 pacientes con deficiencia congénita de FXIII expuestos en los ensayos clínicos se presentan en la tabla a continuación según la clasificación por órganos y sistemas. Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Leucopenia y empeoramiento de la neutropenia | Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Cefalea | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Dolor en las extremidades | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Dolor en la zona de inyección | Exploraciones complementarias Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) Frecuentes (? 1/100 a < 1/10) | Anticuerpos no neutralizantes Aumento del dímero-D de la fibrina | Descripción de determinadas reacciones adversas Un paciente con neutropenia preexistente experimentó un empeoramiento leve de la neutropenia y leucopenia durante el tratamiento con NovoThirteen. Después de interrumpir la administración de NovoThirteen el recuento de neutrófilos del paciente volvió a niveles similares a los anteriores al tratamiento con NovoThirteen. Se han observado anticuerpos no neutralizantes en 4 de los 82 pacientes expuestos con deficiencia congénita de FXIII. Los cuatro casos de anticuerpos no neutralizantes ocurrieron en pacientes menores de 18 años (8, 8, 14 y 16 años). Estos anticuerpos se observaron al comienzo del tratamiento con NovoThirteen. Los 4 pacientes recibieron al menos 2 dosis de NovoThirteen. 3 de los pacientes interrumpieron el ensayo y volvieron a su tratamiento anterior. Uno de ellos continuó recibiendo rFXIII y los anticuerpos descendieron por debajo del límite de detección. Los anticuerpos no tuvieron acción inhibitoria y los pacientes no experimentaron reacciones adversas ni hemorragias asociadas a estos anticuerpos. Los anticuerpos fueron transitorios en todos los pacientes. Un sujeto sano desarrolló títulos bajos de anticuerpos no neutralizantes transitorios tras recibir la primera dosis de NovoThirteen. Los anticuerpos no presentaron actividad inhibitoria y el sujeto no experimentó reacciones adversas ni hemorragias asociadas a estos anticuerpos. Los anticuerpos desaparecieron en el seguimiento realizado a los 6 meses. En todos los casos, se concluyó que los anticuerpos no neutralizantes no tenían significancia clínica. En un estudio de seguridad posautorización se observaron anticuerpos no neutralizantes transitorios en un niño con deficiencia congénita de FXIII después de varios años de tratamiento con NovoThirteen. No se asociaron signos clínicos con estos anticuerpos. Población pediátrica 21 pacientes tenían entre 6 y menos de 18 años de edad y 6 pacientes tenían menos de 6 años de edad (un total de 986 exposiciones a NovoThirteen en sujetos pediátricos (menores de 18 años de edad)). En los ensayos clínicos, se notificaron reacciones adversas con más frecuencia en pacientes de entre 6 y menos de 18 años de edad que en adultos. 3 pacientes (14%) de entre 6 y 18 años experimentaron reacciones adversas graves en comparación con 0 pacientes mayores de 18 años que experimentaron reacciones adversas graves. Se notificaron cuatro casos de desarrollo de anticuerpos no neutralizantes al comienzo del tratamiento en pacientes de 6 a 18 años de edad. 3 de estos pacientes interrumpieron el ensayo debido a la reacción adversa. En pacientes menores de 6 años, no se notificaron ni anticuerpos anti-rFXIII, ni reacciones adversas tromboembólicas u otros problemas de seguridad. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](https://www.notificaRAM.es). ### 4.9. Sobredosis No se han observado síntomas clínicos en los casos notificados de sobredosis de hasta 2,3 veces la dosis recomendada de NovoThirteen. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, factor de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD11. Mecanismo de acción En plasma, el FXIII circula como un heterotetrámero [A2B2] compuesto por 2 subunidades A de FXIII y 2 subunidades B de FXIII unidas por fuertes interacciones no covalentes. La subunidad B del FXIII actúa como molécula transportadora de la subunidad A del FXIII en circulación, y está presente en exceso en el plasma. Cuando se liga la subunidad A del FXIII a la subunidad B del FXIII [A2B2], se prolonga la vida media de la subunidad A del FXIII [A2]. FXIII es una proenzima (protransglutaminasa), que se activa por la trombina en presencia de Ca2+. La actividad enzimática reside en la subunidad A del FXIII. Tras la activación, la subunidad A del FXIII se disocia de la subunidad B del FXIII y de esa manera expone la zona activa de la subunidad A del FXIII. La transglutaminasa activa enlaza a la fibrina con otras proteínas y produce una mayor fuerza mecánica y resistencia a la fibrinólisis del coágulo de fibrina y contribuye a favorecer la adhesión de plaquetas y coágulos al tejido lesionado. NovoThirteen es una subunidad A del factor XIII de coagulación recombinante producida en células de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) mediante tecnología del ADN recombinante. Es estructuralmente idéntica a la subunidad A del FXIII humana [A2]. NovoThirteen (subunidad A) se une a la subunidad B del FXIII humana libre y da lugar a un heterotetrámero [rA2B2] con una vida media similar al [A2B2] endógeno. Efectos farmacodinámicos En la actualidad no hay marcadores para evaluar cuantitativamente la farmacodinámica in vivo del FXIII. Los resultados de las pruebas de coagulación estándar son normales, al igual que la calidad del coágulo afectado. Una prueba de solubilidad del coágulo se usa de forma generalizada como indicador de deficiencia de FXIII, pero la prueba es cualitativa y, cuando se realiza correctamente, la prueba sólo es positiva cuando la actividad de FXIII en la muestra es casi inexistente. Se ha demostrado que NovoThirteen tiene las mismas propiedades farmacodinámicas en plasma que el FXIII endógeno. Eficacia clínica y seguridad Se llevó a cabo un ensayo prospectivo pivotal, abierto, de brazo único, de fase 3 (F13CD-1725) en el que participaron 41 pacientes con deficiencia de la subunidad A del FXIII para investigar la eficacia hemostática del rFXIII en pacientes con deficiencia congénita del FXIII reflejada por la tasa de episodios hemorrágicos que necesitan tratamiento con un medicamento con FXIII. La pauta posológica utilizada fue 35 UI/kg/mes (cada 28 días ±2 días). En este ensayo, durante el tratamiento con rFXIII, se observaron cinco episodios hemorrágicos que requirieron tratamiento con un medicamento con FXIII en cuatro pacientes. La tasa media de hemorragias que requirieron tratamiento se estableció en 0,138 por sujeto y año. En el análisis de la variable principal que abarcaba este período, la tasa ajustada por edad (número por sujeto y año) de hemorragias que requirieron tratamiento durante el periodo de tratamiento con rFXIII fue de 0,048/año (95%, IC: 0,009 - 0,250; estimación basada en el modelo estadístico correspondiente a la edad media de 26,4 años para los 41 pacientes). En el ensayo de extensión F13CD-1725 F13CD-3720, se estimó que la tasa de hemorragias ajustada por edad que requería tratamiento con un producto que contiene FXIII era de 0,021 sangrados por sujeto-año con un IC del 95% de [0,0062; 0,073] (estimación basada en el modelo correspondiente a una edad media de la población de ensayo de 31,0 años). La tasa bruta de hemorragia en los dos ensayos, F13CD-1725 y F13CD-3720, no ajustada por edad, fue de 0,138 y 0,043 respectivamente, lo que corresponde a un total de 13 hemorragias sobre 223 sujetos-años y una tasa combinada de 0,058. Se realizó un ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868 de 6 años que incluyó 30 pacientes con deficiencia de la subunidad A del FXIII para investigar la seguridad de rFXIII. No se identificaron problemas de seguridad. Durante la profilaxis se trataron con rFXIII cinco episodios de hemorragia traumática en cuatro pacientes. La media de hemorragias que requirieron tratamiento con FXIII fue de 0,066 sangrados por paciente y año (95% IC: 0,029 - 0,150). Cirugías menores Seis pacientes tuvieron un total de 9 cirugias menores durante el ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868. Siete de los 9 casos de cirugías menores ocurrieron de 0-3 días después de la última dosis profiláctica de rFXIII y rFXIII se administró en un caso después de la cirugia. En los últimos 2 de los 9 casos, la última dosis profiláctica se administró 12-15 días antes de la cirugía y una única dosis extra de rFXIII antes de la cirugía de 23,2 IU/kg y 21,4 IU/kg respectivamente. La respuesta hemostática en 8 de los 9 casos se notificó como buena o excelente. No se notificó el resultado para el último caso. En el ensayo F13CD-3720, extensión del ensayo de la fase 3 pivotal F13CD-1725, se realizaron 12 cirugías menores en 9 pacientes. Todas las cirugías se realizaron en 1-21 dias después de la última dosis profiláctica de rFXIII. No se administraron dosis adicionales. El resultado de los 12 casos fue favorable. Población pediátrica Los análisis de los datos de los pacientes pediátricos incluidos en los ensayos clínicos no han revelado diferencias en la respuesta al tratamiento en función de la edad. Veintiún niños de entre 6 y menos de 18 años de edad y seis niños menores de 6 años de edad se trataron con NovoThirteen hasta un total de 986 exposiciones. Los niños mayores de 6 años fueron investigados mediante el ensayo pivotal de fase 3 (F13CD-1725) y el estudio de extensión (F13CD-3720) que evalúa la seguridad de la terapia de reemplazo mensual con NovoThirteen. Los 6 pacientes menores de 6 años fueron investigados mediante un ensayo farmacocinético de dosis única de fase 3b (F13CD-3760) y después fueron incluidos en el ensayo a largo plazo en curso (F13CD-3835) que evalúa la seguridad y la eficacia de la terapia de reemplazo mensual con NovoThirteen. No se han detectado episodios hemorrágicos que requirieran tratamiento en pacientes menores de 6 años durante los 17 años de seguimiento acumulativo, lo que representa un total de 214 dosis. La dosis sugerida de 35 UI/kg ha demostrado ser apropiada para proporcionar cobertura hemostática en esta población joven. En el ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868, se reclutaron a 13 niños menores de 18 años de edad. En general, no se observaron diferencias en la respuesta del tratamiento o en el perfil de seguridad en la población pediátrica en compraración con la población adulta. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos (PK por sus siglas en inglés) del estado estacionario de NovoThirtenn en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII tras una dosificación de 35 IU/kg de NovoThirteen i.v. cada 4 semanas. Los parámetros PK se basan en la actividad de FXIII medida por el ensayo de Berichrom. Los parámetros PK se resumen en la siguiente tabla: #### Parámetros PK del estado estacionario #### Media geométrica (rango) | #### Ensayo F13CD-3720 | Número de sujetos | 23 | Edad (años) | 30,7 (7-58) | Género | 5F+18M | Cmax (UI/ml) | 0,87 (0,57-1,24) | C28days (UI/ml) | 0,16 (0,03-0,32) | AUC0-inf (UI*h/ml) | 318,1 (223,1-515,1) | CL (ml/h/kg) | 0,15 (0,10-0,21) | Vss (ml/kg) | 70,8 (44,0-150,3) | t½ (days) | 13,7 (10,1-24,6) | MRT (h) | 478 (344-1028) | Cmax: concentración máxima en plasma C28days: concentración en plama 28 days después de la administración AUC0-inf: área bajo la concentración-curva del tiempo desde el momento de la administración hasta el infinito CL: aclaramiento Vss: volumen aparente de distribución  t½: semivida de eliminación terminal MRT: tiempo medio de permanencia Población pediátrica En un ensayo PK de dosis única de Novo Thirteen se han investigado a 6 niños menores de 6 años de edad con deficiencia congénita de la subunidad A del FXIII fueron expuestos a una única dosis i.v. de  35 UI/kg. Los parámetros PK se presentan en la siguiente tabla: #### Parámetros PK del estado estacionario #### Media geométrica (rango) | #### Ensayo F13CD-3720 #### Pacientes pediátricos | Número de sujetos | 6 | Edad (años) | 2,7 (1-4) | Género | 3F+3M | Cmax (UI/ml) | 0,67 (0,49-0,91) | C28days (UI/ml) | 0,21 (0,05)# | AUC0-inf (UI*h/ml) | 355,1 (285,3-425,6) | CL (ml/h/kg) | 0,15 (0,13-0,17) | Vss (ml/kg) | 85,7 (49,3-143,0) | t½ (days) | 15,0 (9,8-24,8) | MRT (h) | 575 (383-871) | # Media (SD) Cmax: concentración máxima en plasma C28days: concentración en plama 28 days después de la administración AUC0-inf: área bajo la concentración-curva del tiempo desde el momento de la administración hasta el infinito CL: aclaramiento Vss: volumen aparente de distribución  t½: semivida de eliminación terminal MRT: tiempo medio de permanencia ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetida. Todos los hallazgos del programa de seguridad no clínica se han relacionado con la farmacología exacerbada prevista (trombosis general, necrosis isquémica y, en última instancia, mortalidad) del rFXIII y del FXIII recombinante y activado de forma no proteolítica a unos niveles de dosis por encima (>48veces) de la dosis clínica máxima recomendada de 35 UI/kg. Un efecto sinérgico potencial del tratamiento combinado de rFXIII y rFVIIa en un modelo cardiovascular avanzado en mono cynomolgus dio lugar a una farmacología exacerbada (trombosis y muerte) a un nivel de dosis inferior que al administrar los compuestos de forma individual. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción o el desarrollo en animales. No se han observado efectos sobre los órganos reproductivos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. No se ha estudiado el potencial genotóxico ni la carcinogenicidad pues rFXIII es una proteína endógena. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, factor de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD11. Mecanismo de acción En plasma, el FXIII circula como un heterotetrámero [A2B2] compuesto por 2 subunidades A de FXIII y 2 subunidades B de FXIII unidas por fuertes interacciones no covalentes. La subunidad B del FXIII actúa como molécula transportadora de la subunidad A del FXIII en circulación, y está presente en exceso en el plasma. Cuando se liga la subunidad A del FXIII a la subunidad B del FXIII [A2B2], se prolonga la vida media de la subunidad A del FXIII [A2]. FXIII es una proenzima (protransglutaminasa), que se activa por la trombina en presencia de Ca2+. La actividad enzimática reside en la subunidad A del FXIII. Tras la activación, la subunidad A del FXIII se disocia de la subunidad B del FXIII y de esa manera expone la zona activa de la subunidad A del FXIII. La transglutaminasa activa enlaza a la fibrina con otras proteínas y produce una mayor fuerza mecánica y resistencia a la fibrinólisis del coágulo de fibrina y contribuye a favorecer la adhesión de plaquetas y coágulos al tejido lesionado. NovoThirteen es una subunidad A del factor XIII de coagulación recombinante producida en células de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) mediante tecnología del ADN recombinante. Es estructuralmente idéntica a la subunidad A del FXIII humana [A2]. NovoThirteen (subunidad A) se une a la subunidad B del FXIII humana libre y da lugar a un heterotetrámero [rA2B2] con una vida media similar al [A2B2] endógeno. Efectos farmacodinámicos En la actualidad no hay marcadores para evaluar cuantitativamente la farmacodinámica in vivo del FXIII. Los resultados de las pruebas de coagulación estándar son normales, al igual que la calidad del coágulo afectado. Una prueba de solubilidad del coágulo se usa de forma generalizada como indicador de deficiencia de FXIII, pero la prueba es cualitativa y, cuando se realiza correctamente, la prueba sólo es positiva cuando la actividad de FXIII en la muestra es casi inexistente. Se ha demostrado que NovoThirteen tiene las mismas propiedades farmacodinámicas en plasma que el FXIII endógeno. Eficacia clínica y seguridad Se llevó a cabo un ensayo prospectivo pivotal, abierto, de brazo único, de fase 3 (F13CD-1725) en el que participaron 41 pacientes con deficiencia de la subunidad A del FXIII para investigar la eficacia hemostática del rFXIII en pacientes con deficiencia congénita del FXIII reflejada por la tasa de episodios hemorrágicos que necesitan tratamiento con un medicamento con FXIII. La pauta posológica utilizada fue 35 UI/kg/mes (cada 28 días ±2 días). En este ensayo, durante el tratamiento con rFXIII, se observaron cinco episodios hemorrágicos que requirieron tratamiento con un medicamento con FXIII en cuatro pacientes. La tasa media de hemorragias que requirieron tratamiento se estableció en 0,138 por sujeto y año. En el análisis de la variable principal que abarcaba este período, la tasa ajustada por edad (número por sujeto y año) de hemorragias que requirieron tratamiento durante el periodo de tratamiento con rFXIII fue de 0,048/año (95%, IC: 0,009 - 0,250; estimación basada en el modelo estadístico correspondiente a la edad media de 26,4 años para los 41 pacientes). En el ensayo de extensión F13CD-1725 F13CD-3720, se estimó que la tasa de hemorragias ajustada por edad que requería tratamiento con un producto que contiene FXIII era de 0,021 sangrados por sujeto-año con un IC del 95% de [0,0062; 0,073] (estimación basada en el modelo correspondiente a una edad media de la población de ensayo de 31,0 años). La tasa bruta de hemorragia en los dos ensayos, F13CD-1725 y F13CD-3720, no ajustada por edad, fue de 0,138 y 0,043 respectivamente, lo que corresponde a un total de 13 hemorragias sobre 223 sujetos-años y una tasa combinada de 0,058. Se realizó un ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868 de 6 años que incluyó 30 pacientes con deficiencia de la subunidad A del FXIII para investigar la seguridad de rFXIII. No se identificaron problemas de seguridad. Durante la profilaxis se trataron con rFXIII cinco episodios de hemorragia traumática en cuatro pacientes. La media de hemorragias que requirieron tratamiento con FXIII fue de 0,066 sangrados por paciente y año (95% IC: 0,029 - 0,150). Cirugías menores Seis pacientes tuvieron un total de 9 cirugias menores durante el ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868. Siete de los 9 casos de cirugías menores ocurrieron de 0-3 días después de la última dosis profiláctica de rFXIII y rFXIII se administró en un caso después de la cirugia. En los últimos 2 de los 9 casos, la última dosis profiláctica se administró 12-15 días antes de la cirugía y una única dosis extra de rFXIII antes de la cirugía de 23,2 IU/kg y 21,4 IU/kg respectivamente. La respuesta hemostática en 8 de los 9 casos se notificó como buena o excelente. No se notificó el resultado para el último caso. En el ensayo F13CD-3720, extensión del ensayo de la fase 3 pivotal F13CD-1725, se realizaron 12 cirugías menores en 9 pacientes. Todas las cirugías se realizaron en 1-21 dias después de la última dosis profiláctica de rFXIII. No se administraron dosis adicionales. El resultado de los 12 casos fue favorable. Población pediátrica Los análisis de los datos de los pacientes pediátricos incluidos en los ensayos clínicos no han revelado diferencias en la respuesta al tratamiento en función de la edad. Veintiún niños de entre 6 y menos de 18 años de edad y seis niños menores de 6 años de edad se trataron con NovoThirteen hasta un total de 986 exposiciones. Los niños mayores de 6 años fueron investigados mediante el ensayo pivotal de fase 3 (F13CD-1725) y el estudio de extensión (F13CD-3720) que evalúa la seguridad de la terapia de reemplazo mensual con NovoThirteen. Los 6 pacientes menores de 6 años fueron investigados mediante un ensayo farmacocinético de dosis única de fase 3b (F13CD-3760) y después fueron incluidos en el ensayo a largo plazo en curso (F13CD-3835) que evalúa la seguridad y la eficacia de la terapia de reemplazo mensual con NovoThirteen. No se han detectado episodios hemorrágicos que requirieran tratamiento en pacientes menores de 6 años durante los 17 años de seguimiento acumulativo, lo que representa un total de 214 dosis. La dosis sugerida de 35 UI/kg ha demostrado ser apropiada para proporcionar cobertura hemostática en esta población joven. En el ensayo posautorización de seguridad NN1841-3868, se reclutaron a 13 niños menores de 18 años de edad. En general, no se observaron diferencias en la respuesta del tratamiento o en el perfil de seguridad en la población pediátrica en compraración con la población adulta. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos (PK por sus siglas en inglés) del estado estacionario de NovoThirtenn en pacientes con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII tras una dosificación de 35 IU/kg de NovoThirteen i.v. cada 4 semanas. Los parámetros PK se basan en la actividad de FXIII medida por el ensayo de Berichrom. Los parámetros PK se resumen en la siguiente tabla: #### Parámetros PK del estado estacionario #### Media geométrica (rango) | #### Ensayo F13CD-3720 | Número de sujetos | 23 | Edad (años) | 30,7 (7-58) | Género | 5F+18M | Cmax (UI/ml) | 0,87 (0,57-1,24) | C28days (UI/ml) | 0,16 (0,03-0,32) | AUC0-inf (UI*h/ml) | 318,1 (223,1-515,1) | CL (ml/h/kg) | 0,15 (0,10-0,21) | Vss (ml/kg) | 70,8 (44,0-150,3) | t½ (days) | 13,7 (10,1-24,6) | MRT (h) | 478 (344-1028) | Cmax: concentración máxima en plasma C28days: concentración en plama 28 days después de la administración AUC0-inf: área bajo la concentración-curva del tiempo desde el momento de la administración hasta el infinito CL: aclaramiento Vss: volumen aparente de distribución  t½: semivida de eliminación terminal MRT: tiempo medio de permanencia Población pediátrica En un ensayo PK de dosis única de Novo Thirteen se han investigado a 6 niños menores de 6 años de edad con deficiencia congénita de la subunidad A del FXIII fueron expuestos a una única dosis i.v. de  35 UI/kg. Los parámetros PK se presentan en la siguiente tabla: #### Parámetros PK del estado estacionario #### Media geométrica (rango) | #### Ensayo F13CD-3720 #### Pacientes pediátricos | Número de sujetos | 6 | Edad (años) | 2,7 (1-4) | Género | 3F+3M | Cmax (UI/ml) | 0,67 (0,49-0,91) | C28days (UI/ml) | 0,21 (0,05)# | AUC0-inf (UI*h/ml) | 355,1 (285,3-425,6) | CL (ml/h/kg) | 0,15 (0,13-0,17) | Vss (ml/kg) | 85,7 (49,3-143,0) | t½ (days) | 15,0 (9,8-24,8) | MRT (h) | 575 (383-871) | # Media (SD) Cmax: concentración máxima en plasma C28days: concentración en plama 28 days después de la administración AUC0-inf: área bajo la concentración-curva del tiempo desde el momento de la administración hasta el infinito CL: aclaramiento Vss: volumen aparente de distribución  t½: semivida de eliminación terminal MRT: tiempo medio de permanencia ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetida. Todos los hallazgos del programa de seguridad no clínica se han relacionado con la farmacología exacerbada prevista (trombosis general, necrosis isquémica y, en última instancia, mortalidad) del rFXIII y del FXIII recombinante y activado de forma no proteolítica a unos niveles de dosis por encima (>48veces) de la dosis clínica máxima recomendada de 35 UI/kg. Un efecto sinérgico potencial del tratamiento combinado de rFXIII y rFVIIa en un modelo cardiovascular avanzado en mono cynomolgus dio lugar a una farmacología exacerbada (trombosis y muerte) a un nivel de dosis inferior que al administrar los compuestos de forma individual. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción o el desarrollo en animales. No se han observado efectos sobre los órganos reproductivos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. No se ha estudiado el potencial genotóxico ni la carcinogenicidad pues rFXIII es una proteína endógena. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Polvo: Cloruro sódico Sacarosa Polisorbato 20 L-histidina Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Hidróxido sódico (para ajuste del pH) Disolvente: Agua para preparaciones inyectables ### 6.2. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Una vez reconstituido, el producto se debe administrar por separado y no debe mezclarse con soluciones para infusión ni administrarse en goteo. ### 6.3. Periodo de validez 2años. Después de la reconstitución, el medicamento se debe utilizar inmediatamente debido al riesgo de contaminación micriobiológica. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3 ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Polvo (2.500UI) en un vial (vidrio tipo I) con tapón de goma (clorobutilo) y 3,2ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I) con tapón de goma (bromobutilo) y un adaptador de vial para la reconstitución. Tamaño de envase de 1. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Instrucciones de uso de NovoThirteen Para reconstituir y administrar este medicamento se necesitan los siguientes materiales: una jeringa de 10 ml o del tamaño conveniente según el volumen de la inyección, toallitas impregnadas en alcohol, el adaptador del vial incluido y un equipo de infusión (tubos, aguja mariposa). Preparación de la solución Utilice siempre una técnica aséptica. Antes de empezar se debe lavar las manos. Lleve los viales de polvo y disolvente a una temperatura no superior a 25°C, manteniendo los viales en las manos. Limpie los tapones de goma de los viales con una toallita impregnada en alcohol y déjelos secar antes de su uso. El medicamento se reconstituye usando el adaptador del vial incluido. Coloque el adaptador del vial en el vial de disolvente (agua para preparaciones inyectables). Tenga cuidado de no tocar la espiga del adaptador del vial. Tire del émbolo de la jeringa para cargar un volumen de aire equivalente a la cantidad total de disolvente contenida en el vial de disolvente. Enrosque la jeringa firmemente en el adaptador del vial unido al vial de disolvente. Inyecte aire en el vial presionando el émbolo hasta que sienta una clara resistencia. Sujete la jeringa con el vial de disolvente boca abajo. Tire del émbolo para extraer el disolvente y pasarlo a la jeringa. Retire el vial de disolvente vacío inclinando la jeringa con el adaptador del vial. Ajuste el adaptador del vial, todavía unido a la jeringa, en el vial de polvo, hasta que note un clic. Presione el émbolo lentamente para inyectar el disolvente en el vial de polvo. Asegúrese de no dirigir el chorro de disolvente directamente sobre el polvo, ya que esto produciría espuma. Haga suaves movimientos circulares con el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial, ya que esto produciría espuma. NovoThirteen se debe inspeccionar visualmente en busca de partículas extrañas (externas) y cambios de color antes de su administración. Si se diera alguno de los dos casos, deseche el medicamento. NovoThirteen reconstituido es una solución transparente e incolora. Si se necesita una dosis mayor, repita el procedimiento en otra jeringa aparte hasta alcanzar la dosis requerida. Si el paciente pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable (consulte la sección Uso en la población pediátrica para ver instrucciones más detalladas del paso de dilución). Información importante Una vez preparado, NovoThirteen inyectable debe utilizarse inmediatamente. Inyección de la solución Asegúrese de que el émbolo esté presionado hasta el fondo antes de dar la vuelta a la jeringa (puede haber sido expulsado por la presión en el vial). Sujete la jeringa con el vial boca abajo y tire del émbolo para cargar la cantidad calculada para la inyección. Desenrosque el adaptador del vial con el vial. Ahora el medicamento está listo para ser inyectado. Deseche de forma segura la jeringa, el adaptador del vial, el equipo de infusión y los viales. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Uso en la población pediátrica #### Dilución del producto reconstituido con cloruro de sodio 0,9% solución inyectable Si el paciente pediátrico pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable para poder ajustar la dosis de los niños pequeños (ver sección 4.2 “Posología y forma de administración - Población pediátrica”). Para diluir NovoThirteen reconstituido, se necesitan los siguientes materiales: un vial que contenga cloruro de sodio 0,9% solución inyectable, una jeringa de 10 ml y toallitas impregnadas en alcohol. Instrucciones generales para la dilución La dilución se debe llevar a cabo siguiendo técnicas asépticas. Cargue con cuidado exactamente 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable dentro de la jeringa de 10 ml. Lentamente inyecte los 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable dentro del vial de NovoThirteen reconstituido. Haga suaves movimientos circulares con el vial para mezclar la solución. La solución diluida es una solución transparente e incolora. Revise la solución inyectable en busca de partículas y de decoloración. Si observa alguna de ellas, por favor, deséchala. Después de la disolución diríjase al paso “Inyección de la solución”. Cualquier material residual del producto diluido debe ser desechado inmediatamente. ### 6.1. Lista de excipientes Polvo: Cloruro sódico Sacarosa Polisorbato 20 L-histidina Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Hidróxido sódico (para ajuste del pH) Disolvente: Agua para preparaciones inyectables ### 6.2. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Una vez reconstituido, el producto se debe administrar por separado y no debe mezclarse con soluciones para infusión ni administrarse en goteo. ### 6.3. Periodo de validez 2años. Después de la reconstitución, el medicamento se debe utilizar inmediatamente debido al riesgo de contaminación micriobiológica. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3 ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Polvo (2.500UI) en un vial (vidrio tipo I) con tapón de goma (clorobutilo) y 3,2ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I) con tapón de goma (bromobutilo) y un adaptador de vial para la reconstitución. Tamaño de envase de 1. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Instrucciones de uso de NovoThirteen Para reconstituir y administrar este medicamento se necesitan los siguientes materiales: una jeringa de 10 ml o del tamaño conveniente según el volumen de la inyección, toallitas impregnadas en alcohol, el adaptador del vial incluido y un equipo de infusión (tubos, aguja mariposa). Preparación de la solución Utilice siempre una técnica aséptica. Antes de empezar se debe lavar las manos. Lleve los viales de polvo y disolvente a una temperatura no superior a 25°C, manteniendo los viales en las manos. Limpie los tapones de goma de los viales con una toallita impregnada en alcohol y déjelos secar antes de su uso. El medicamento se reconstituye usando el adaptador del vial incluido. Coloque el adaptador del vial en el vial de disolvente (agua para preparaciones inyectables). Tenga cuidado de no tocar la espiga del adaptador del vial. Tire del émbolo de la jeringa para cargar un volumen de aire equivalente a la cantidad total de disolvente contenida en el vial de disolvente. Enrosque la jeringa firmemente en el adaptador del vial unido al vial de disolvente. Inyecte aire en el vial presionando el émbolo hasta que sienta una clara resistencia. Sujete la jeringa con el vial de disolvente boca abajo. Tire del émbolo para extraer el disolvente y pasarlo a la jeringa. Retire el vial de disolvente vacío inclinando la jeringa con el adaptador del vial. Ajuste el adaptador del vial, todavía unido a la jeringa, en el vial de polvo, hasta que note un clic. Presione el émbolo lentamente para inyectar el disolvente en el vial de polvo. Asegúrese de no dirigir el chorro de disolvente directamente sobre el polvo, ya que esto produciría espuma. Haga suaves movimientos circulares con el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial, ya que esto produciría espuma. NovoThirteen se debe inspeccionar visualmente en busca de partículas extrañas (externas) y cambios de color antes de su administración. Si se diera alguno de los dos casos, deseche el medicamento. NovoThirteen reconstituido es una solución transparente e incolora. Si se necesita una dosis mayor, repita el procedimiento en otra jeringa aparte hasta alcanzar la dosis requerida. Si el paciente pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable (consulte la sección Uso en la población pediátrica para ver instrucciones más detalladas del paso de dilución). Información importante Una vez preparado, NovoThirteen inyectable debe utilizarse inmediatamente. Inyección de la solución Asegúrese de que el émbolo esté presionado hasta el fondo antes de dar la vuelta a la jeringa (puede haber sido expulsado por la presión en el vial). Sujete la jeringa con el vial boca abajo y tire del émbolo para cargar la cantidad calculada para la inyección. Desenrosque el adaptador del vial con el vial. Ahora el medicamento está listo para ser inyectado. Deseche de forma segura la jeringa, el adaptador del vial, el equipo de infusión y los viales. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Uso en la población pediátrica #### Dilución del producto reconstituido con cloruro de sodio 0,9% solución inyectable Si el paciente pediátrico pesa menos de 24 kg, NovoThirteen reconstituido se debe diluir con 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable para poder ajustar la dosis de los niños pequeños (ver sección 4.2 “Posología y forma de administración - Población pediátrica”). Para diluir NovoThirteen reconstituido, se necesitan los siguientes materiales: un vial que contenga cloruro de sodio 0,9% solución inyectable, una jeringa de 10 ml y toallitas impregnadas en alcohol. Instrucciones generales para la dilución La dilución se debe llevar a cabo siguiendo técnicas asépticas. Cargue con cuidado exactamente 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable dentro de la jeringa de 10 ml. Lentamente inyecte los 6 ml de cloruro de sodio 0,9% solución inyectable dentro del vial de NovoThirteen reconstituido. Haga suaves movimientos circulares con el vial para mezclar la solución. La solución diluida es una solución transparente e incolora. Revise la solución inyectable en busca de partículas y de decoloración. Si observa alguna de ellas, por favor, deséchala. Después de la disolución diríjase al paso “Inyección de la solución”. Cualquier material residual del producto diluido debe ser desechado inmediatamente. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/12/775/001 ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 03 septiembre 2012 Fecha de la última renovación: ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos [http://www.ema.europa.eu/](https://www.ema.europa.eu/) . * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/12775001/FT_12775001.pdf)