# Historial de cambios — KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/keytruda-1151024002/cambios/ Descripción: Historial de cambios del prospecto y la ficha técnica de KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION (1151024002), observado sobre el texto oficial. 2 registros. --- - [Inicio](https://www.mediinfo.es/) - [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/) - [KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION](https://www.mediinfo.es/medicamento/keytruda-1151024002/) - Historial de cambios [Volver a la ficha del medicamento](https://www.mediinfo.es/medicamento/keytruda-1151024002/)[Volver a los cambios](https://www.mediinfo.es/cambios/) # Historial de cambios KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION N.º de registro: 1151024002 2 registros Última actualización: 08/10/2026 Los cambios se observan automáticamente sobre el texto de los documentos oficiales de CIMA (prospecto y ficha técnica). No se asume la causa de cada cambio. Cambio de texto observado Prospecto · v1 → v2 20/09/2026 Secciones: 0, 1 y 2 Ver diferencias (10 bloques) ## Sección 0 6 cambios - ± Texto modificado sustantivo Cambio 1 de 6 - 1. Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza Anterior 1. Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza Actual - Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza - ± Texto modificado sustantivo Cambio 2 de 6 - 2. Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA Anterior 2. Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA Actual - Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA - ± Texto modificado sustantivo Cambio 3 de 6 - 3. Cómo se le administra KEYTRUDA Anterior 3. Cómo se le administra KEYTRUDA Actual - Cómo se le administra KEYTRUDA - ± Texto modificado sustantivo Cambio 4 de 6 - 4. Posibles efectos adversos Anterior 4. Posibles efectos adversos Actual - Posibles efectos adversos - ± Texto modificado sustantivo Cambio 5 de 6 - 5. Conservación de KEYTRUDA Anterior 5. Conservación de KEYTRUDA Actual - Conservación de KEYTRUDA - ± Texto modificado sustantivo Cambio 6 de 6 - 6. Contenido del envase e información adicional Anterior 6. Contenido del envase e información adicional Actual - Contenido del envase e información adicional ## Sección 1 3 cambios - + Texto añadido sustantivo Cambio 1 de 3 - a partir de 12 años de edad para tratar un tipo de cáncer de piel llamado melanoma - − Texto eliminado sustantivo Cambio 2 de 3 - a partir de 12 años de edad para tratar un tipo de cáncer llamado melanoma. - ± Texto modificado sustantivo Cambio 3 de 3 Las personas reciben KEYTRUDA antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, el c arcinoma urotelial, el c áncer de mama triple negativo, o el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y luego continúan recibiendo KEYTRUDA después de la cirugía (tratamiento adyuvante) para ayudar a prevenir que su cáncer vuelva a aparecer. Anterior Las personas reciben KEYTRUDA antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, el c áncer de mama triple negativo, o el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y luego continúan recibiendo KEYTRUDA después de la cirugía (tratamiento adyuvante) para ayudar a prevenir que su cáncer vuelva a aparecer. Actual Las personas reciben KEYTRUDA antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, el c arcinoma urotelial, el c áncer de mama triple negativo, o el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y luego continúan recibiendo KEYTRUDA después de la cirugía (tratamiento adyuvante) para ayudar a prevenir que su cáncer vuelva a aparecer. ## Sección 2 1 cambio - + Texto añadido sustantivo - una enfermedad en la que se pueden presentar juntos, algunos o todos, los siguientes efectos adversos: dolor o debilidad de los músculos, cambios en la vista, sensación de cansancio, falta de aliento, dolor en el pecho o latido irregular (síndrome de superposición de miocarditis, miositis, miastenia gravis) Cambio de texto observado Ficha técnica · v1 → v2 20/09/2026 Secciones: 1, 4.1, 4.2 y 3 más Ver diferencias (176 bloques) · 170 cambios sustantivos · 6 cambios de formato Clasificación automática para facilitar la lectura; no constituye una valoración clínica. Mostrar los 176 cambios textuales ## Sección 1 1 cambio - 1 bloque sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado Interpretación (IA) La denominación del medicamento es la misma. La única diferencia es la eliminación del punto final, un cambio formal sin modificación del significado. KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión . Anterior KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión . Actual KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión ## Sección 4.1 1 cambio - + Texto añadido KEYTRUDA, en combinación con enfortumab vedotina, como tratamiento neoadyuvante y continuado después de la cistectomía radical como tratamiento adyuvante, está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de vejiga músculo invasivo (CVMI) resecable que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino. ## Sección 4.2 5 cambios - + Texto añadido Cambio 1 de 5 Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CVMI no candidato a cisplatino, los pacientes se deben tratar con KEYTRUDA neoadyuvante en combinación con enfortumab vedotina con 3 dosis de 200 mg cada 3 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cistectomía radical o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotina con 14 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 7 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. - + Texto añadido Cambio 2 de 5 Síndrome de superposición de miocarditis, miositis, miastenia gravis † | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1 * - + Texto añadido Cambio 3 de 5 Grados 3 o 4 | Suspender definitivamente - ± Texto modificado Cambio 4 de 5 * - Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 ‑ - 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. Anterior - Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 - 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. Actual * Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 ‑ 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. - + Texto añadido Cambio 5 de 5 † Presentándose como una superposición de cualquiera de dos o de las tres enfermedades. Se debe considerar el grado CTCAE más grave de los acontecimientos individuales al evaluar la modificación del tratamiento recomendada para KEYTRUDA. ## Sección 4.4 1 cambio - ± Texto modificado En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo , pericarditis y síndrome de su per posición de m i o card itis, miositis, m i as t enia grav is (ver las secciones 4.2 y 4.8). Anterior En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo y per i card i t is (ver las secciones 4.2 y 4.8). Actual En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo , pericarditis y síndrome de su per posición de m i o card itis, miositis, m i as t enia grav is (ver las secciones 4.2 y 4.8). ## Sección 4.8 7 cambios - + Texto añadido Cambio 1 de 2 ¶Miocarditis, miositis, miastenia gravis pueden ocurrir simultáneamente (como síndrome de superposición de miocarditis, miositis, miastenia gravis). - + Texto añadido Cambio 2 de 2 Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina en 167 pacientes con CVMI que recibieron 200 mg de pembrolizumab el Día 1 y enfortumab vedotina 1,25 mg/kg los Días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días como tratamiento neoadyuvante y continuado después de la cistectomía radical como tratamiento adyuvante. En general, se observó que la incidencia de reacciones adversas de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina fue mayor que con pembrolizumab en monoterapia, lo que refleja la contribución de enfortumab vedotina. Las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurren en pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico tratados con pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina. - 5 bloques sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado Interpretación (IA) La versión nueva incorpora marcas de párrafo tras dos menciones de «síndrome miasténico». Es un cambio de formato, sin novedad de contenido aparente. Poco frecuentes | síndrome miasténico ? ¶ , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? ¶ , encefalitis ? Anterior Poco frecuentes | síndrome miasténico ? , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? , encefalitis ? Actual Poco frecuentes | síndrome miasténico ? ¶ , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? ¶ , encefalitis ? - ± Texto modificado Interpretación (IA) La diferencia consiste en una separación tipográfica distinta dentro de «encefalitis» y en un salto de párrafo tras «síndrome miasténico». Los términos de la lista permanecen iguales, por lo que no se aprecia un cambio de significado. Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? ¶ , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica Anterior Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica Actual Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? ¶ , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica - ± Texto modificado Interpretación (IA) La versión nueva señala un salto de párrafo después de «miocarditis» en las tres entradas. No cambia el contenido textual de las reacciones adversas. Poco frecuentes | miocarditis ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ¶ , derrame pericárdico Anterior Poco frecuentes | miocarditis , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis , derrame pericárdico Actual Poco frecuentes | miocarditis ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ¶ , derrame pericárdico - ± Texto modificado Interpretación (IA) Se añadió un salto de párrafo tras «miositis ?» en la lista. El contenido y la relación entre los términos permanecen iguales; es un cambio de formato. Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? ¶ , dolor en una extremidad Anterior Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? , dolor en una extremidad Actual Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? ¶ , dolor en una extremidad - ± Texto modificado Interpretación (IA) La diferencia es de formato: «miositis» queda separada por un salto de párrafo del resto de la lista. No cambia el contenido textual de las reacciones adversas en este fragmento. Frecuentes | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? Anterior Frecuentes | miositis ? , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? Actual Frecuentes | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? ## Sección 5.1 155 cambios - ± Texto modificado Cambio 1 de 150 El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG, la EFS, la RPC y la RPM en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de placebo solo. En el análisis intermedio preespecificado (mediana de seguimiento de 21,4 meses (rango: 0,4 a 50,6 meses)) el HR para la EFS fue 0,58 (IC del 95% : 0,46, 0,72; p 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el A a ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. Anterior La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el a ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. Actual La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el A ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. - ± Texto modificado El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los A a ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del A a ño 5. Después del A a ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. Anterior El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los a ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del a ño 5. Después del a ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. Actual El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los A ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del A ño 5. Después del A ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. - ± Texto modificado Interpretación (IA) La expresión «Resto del Mundo» aparece sin comillas en la nueva versión. Es un cambio tipográfico que no modifica la región geográfica indicada. Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a Resto del Mundo ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: - ± Texto modificado Interpretación (IA) Se quitaron las comillas de «Resto del Mundo» en la descripción de la estratificación geográfica. El cambio es formal y no modifica el contenido de la categoría. Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a Resto del Mundo ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). - ± Texto modificado Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el A a ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el a ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el A ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Cambios de formato (6 cambios) #### Sección 4.2 - 6 bloques sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado Interpretación (IA) La expresión «Grados 0 ‑ 1» pasa a «Grados 0-1». Es un cambio formal de escritura que no modifica el rango de grados indicado. Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado Interpretación (IA) La indicación para la colitis mantiene la recuperación a Grados 0-1 como condición para reanudar. El cambio es únicamente tipográfico y no modifica el contenido. Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado Interpretación (IA) El intervalo aparece como «Grados 0 ‑ 1» en una versión y «Grados 0-1» en la otra. Es un cambio formal de espaciado y carácter, sin cambio de significado. Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado Interpretación (IA) Se sustituyó «Grados 0 ‑ 1» por «Grados 0-1». Es un cambio de formato en la escritura del mismo rango, sin novedad de significado. Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado Interpretación (IA) La expresión «Grados 0 ‑ 1» pasa a escribirse «Grados 0-1». Es un ajuste tipográfico que no cambia el intervalo indicado. Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado Interpretación (IA) Se normaliza la escritura del intervalo «Grados 0-1», quitando espacios y sustituyendo el tipo de guion. No cambia el contenido de la indicación. Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * ## Sección 1 1 cambio - 1 bloque sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La denominación del medicamento es la misma. La única diferencia es la eliminación del punto final, un cambio formal sin modificación del significado. KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión . Anterior KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión . Actual KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión ## Sección 4.1 1 cambio - + Texto añadido sustantivo KEYTRUDA, en combinación con enfortumab vedotina, como tratamiento neoadyuvante y continuado después de la cistectomía radical como tratamiento adyuvante, está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de vejiga músculo invasivo (CVMI) resecable que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino. ## Sección 4.2 11 cambios - + Texto añadido sustantivo Cambio 1 de 5 Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CVMI no candidato a cisplatino, los pacientes se deben tratar con KEYTRUDA neoadyuvante en combinación con enfortumab vedotina con 3 dosis de 200 mg cada 3 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cistectomía radical o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotina con 14 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 7 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. - + Texto añadido sustantivo Cambio 2 de 5 Síndrome de superposición de miocarditis, miositis, miastenia gravis † | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1 * - + Texto añadido sustantivo Cambio 3 de 5 Grados 3 o 4 | Suspender definitivamente - ± Texto modificado sustantivo Cambio 4 de 5 * - Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 ‑ - 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. Anterior - Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 - 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. Actual * Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0 ‑ 1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente. - + Texto añadido sustantivo Cambio 5 de 5 † Presentándose como una superposición de cualquiera de dos o de las tres enfermedades. Se debe considerar el grado CTCAE más grave de los acontecimientos individuales al evaluar la modificación del tratamiento recomendada para KEYTRUDA. - 6 bloques sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) La expresión «Grados 0 ‑ 1» pasa a «Grados 0-1». Es un cambio formal de escritura que no modifica el rango de grados indicado. Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Neumonitis | Grado 2 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) La indicación para la colitis mantiene la recuperación a Grados 0-1 como condición para reanudar. El cambio es únicamente tipográfico y no modifica el contenido. Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Colitis | Grados 2 o 3 | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) El intervalo aparece como «Grados 0 ‑ 1» en una versión y «Grados 0-1» en la otra. Es un cambio formal de espaciado y carácter, sin cambio de significado. Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Nefritis | Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) Se sustituyó «Grados 0 ‑ 1» por «Grados 0-1». Es un cambio de formato en la escritura del mismo rango, sin novedad de significado. Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Hepatitis NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla. | Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) La expresión «Grados 0 ‑ 1» pasa a escribirse «Grados 0-1». Es un ajuste tipográfico que no cambia el intervalo indicado. Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Reacciones cutáneas | Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * - ± Texto modificado de formato Interpretación (IA) Se normaliza la escritura del intervalo «Grados 0-1», quitando espacios y sustituyendo el tipo de guion. No cambia el contenido de la indicación. Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - ‑ 1 * Anterior Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 ‑ 1 * Actual Otras reacciones adversas i nmunomediadas | De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3) | Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0 - 1 * ## Sección 4.4 1 cambio - ± Texto modificado sustantivo En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo , pericarditis y síndrome de su per posición de m i o card itis, miositis, m i as t enia grav is (ver las secciones 4.2 y 4.8). Anterior En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo y per i card i t is (ver las secciones 4.2 y 4.8). Actual En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo , pericarditis y síndrome de su per posición de m i o card itis, miositis, m i as t enia grav is (ver las secciones 4.2 y 4.8). ## Sección 4.8 7 cambios - + Texto añadido sustantivo Cambio 1 de 2 ¶Miocarditis, miositis, miastenia gravis pueden ocurrir simultáneamente (como síndrome de superposición de miocarditis, miositis, miastenia gravis). - + Texto añadido sustantivo Cambio 2 de 2 Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina en 167 pacientes con CVMI que recibieron 200 mg de pembrolizumab el Día 1 y enfortumab vedotina 1,25 mg/kg los Días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días como tratamiento neoadyuvante y continuado después de la cistectomía radical como tratamiento adyuvante. En general, se observó que la incidencia de reacciones adversas de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina fue mayor que con pembrolizumab en monoterapia, lo que refleja la contribución de enfortumab vedotina. Las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurren en pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico tratados con pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina. - 5 bloques sin relevancia clínica — ver ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La versión nueva incorpora marcas de párrafo tras dos menciones de «síndrome miasténico». Es un cambio de formato, sin novedad de contenido aparente. Poco frecuentes | síndrome miasténico ? ¶ , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? ¶ , encefalitis ? Anterior Poco frecuentes | síndrome miasténico ? , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? , encefalitis ? Actual Poco frecuentes | síndrome miasténico ? ¶ , epilepsia | encefalitis ? , l etargia | síndrome miasténico ? ¶ , encefalitis ? - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La diferencia consiste en una separación tipográfica distinta dentro de «encefalitis» y en un salto de párrafo tras «síndrome miasténico». Los términos de la lista permanecen iguales, por lo que no se aprecia un cambio de significado. Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? ¶ , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica Anterior Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica Actual Raras | síndrome de Guillain ‑ Barré ? , enc ef alitis ? , mielitis ? , neuritis óptica, meningitis (aséptica) ? | síndrome miasténico ? ¶ , síndrome de Guillain ‑ Barré ? , mielitis, neuritis óptica , epilepsia , meningitis (aséptica) | neuritis óptica - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La versión nueva señala un salto de párrafo después de «miocarditis» en las tres entradas. No cambia el contenido textual de las reacciones adversas. Poco frecuentes | miocarditis ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ¶ , derrame pericárdico Anterior Poco frecuentes | miocarditis , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis , derrame pericárdico Actual Poco frecuentes | miocarditis ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ? ¶ , pericarditis ? , derrame pericárdico | miocarditis ¶ , derrame pericárdico - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) Se añadió un salto de párrafo tras «miositis ?» en la lista. El contenido y la relación entre los términos permanecen iguales; es un cambio de formato. Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? ¶ , dolor en una extremidad Anterior Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? , dolor en una extremidad Actual Muy frecuentes | dolor musculoesquelético ? , artralgia | artralgia, dolor musculoesquelético ? | artralgia, dolor musculoesquelético ? , miositis ? ¶ , dolor en una extremidad - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La diferencia es de formato: «miositis» queda separada por un salto de párrafo del resto de la lista. No cambia el contenido textual de las reacciones adversas en este fragmento. Frecuentes | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? Anterior Frecuentes | miositis ? , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? Actual Frecuentes | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | miositis ? ¶ , dolor en una extremidad, artritis ? | artritis ? ## Sección 5.1 155 cambios - ± Texto modificado sustantivo Cambio 1 de 150 El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG, la EFS, la RPC y la RPM en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de placebo solo. En el análisis intermedio preespecificado (mediana de seguimiento de 21,4 meses (rango: 0,4 a 50,6 meses)) el HR para la EFS fue 0,58 (IC del 95% : 0,46, 0,72; p 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el A a ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. Anterior La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el a ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. Actual La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el A ño 3 al 5 y, a continuación, anualmente. - ± Texto modificado sustantivo El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los A a ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del A a ño 5. Después del A a ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. Anterior El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los a ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del a ño 5. Después del a ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. Actual El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los A ños 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del A ño 5. Después del A ño 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad. - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) La expresión «Resto del Mundo» aparece sin comillas en la nueva versión. Es un cambio tipográfico que no modifica la región geográfica indicada. Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib en el ensayo KEYNOTE-426, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con principio activo, llevado a cabo en pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, independientemente del estado de las pruebas PD-L1 de expresión tumoral y de las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto) y región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a Resto del Mundo ). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: - ± Texto modificado sustantivo Interpretación (IA) Se quitaron las comillas de «Resto del Mundo» en la descripción de la estratificación geográfica. El cambio es formal y no modifica el contenido de la categoría. Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a “ Resto del Mundo ” ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 1 069 pacientes con CCR avanzado con componente de células claras, incluidas otras características histológicas como carcinoma sarcomatoide y papilar, en el contexto de primera línea. Se incluyó a los pacientes con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1. Se excluyó del ensayo a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o un problema médico que precisara inmunosupresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica frente a Europa Occidental frente a Resto del Mundo ) y grupos pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable frente a intermedio frente a riesgo alto). - ± Texto modificado sustantivo Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el A a ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Anterior Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el a ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Actual Se investigó la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante para CCR en el ensayo KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 994 pacientes con aumento del riesgo de recidiva definido como riesgo intermedio-alto o alto, o M1 sin evidencia de enfermedad. La categoría de riesgo intermedio-alto incluyó: pT2 con Grado 4 o características sarcomatoides; pT3, de cualquier Grado sin afectación ganglionar (N0) ni metástasis a distancia (M0). La categoría de riesgo alto incluyó: pT4, N0 y M0 de cualquier Grado; cualquier pT, cualquier Grado con afectación ganglionar y M0. La categoría M1 sin evidencia de enfermedad incluyó pacientes con enfermedad metastásica que habían sido sometidos a resección completa de las lesiones primarias y metastásicas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una nefrectomía parcial nefroprotectora o a una nefrectomía completa radical (y resección completa de la(s) lesión(es) metastásica(s) sólida(s), aislada(s), de partes blandas en participantes M1 sin evidencia de enfermedad) con márgenes quirúrgicos negativos ≥ 4 semanas antes del momento de la selección. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o con un problema médico que precisara inmunosupresión. Los pacientes con CCR con componente de células claras fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=496) o placebo (n=498) un máximo de 1 año hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por el estado de la metástasis (M0, M1 sin evidencia de enfermedad) y, dentro del grupo de M0, se estratificó además por estado funcional ECOG (0,1) y región geográfica (EE.UU., fuera de EE.UU.). A partir de la aleatorización, los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas durante los 2 primeros años, después cada 16 semanas desde el A ño 3 al 5 y, a continuación, cada 24 semanas anualmente. Las diferencias mostradas son observadas entre versiones del documento oficial y no constituyen una valoración clínica. Este historial es técnico: refleja qué cambió en el texto, no por qué.