Historial de cambios

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1. Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza

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2. Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA

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3. Cómo se le administra KEYTRUDA

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4. Posibles efectos adversos

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5. Conservación de KEYTRUDA

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6. Contenido del envase e información adicional

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Las personas reciben KEYTRUDA antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de mama triple negativo, o el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y luego continúan recibiendo KEYTRUDA después de la cirugía (tratamiento adyuvante) para ayudar a prevenir que su cáncer vuelva a aparecer.

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- Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0-1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente.

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En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo y pericarditis (ver las secciones 4.2 y 4.8).

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El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG, la EFS, la RPC y la RPM en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de placebo solo. En el análisis intermedio preespecificado (mediana de seguimiento de 21,4 meses (rango: 0,4 a 50,6 meses)) el HR para la EFS fue 0,58 (IC del 95%: 0,46, 0,72; p < 0,0001) en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de placebo solo. En el momento del análisis, los resultados de la SG no eran maduros.

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Se realizó un análisis de subgrupos exploratorio posterior en el ensayo KEYNOTE-671 en pacientes que tenían expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 50% (grupo pembrolizumab [n=132; 33%] frente a grupo placebo [n=134; 34%]); TPS = 1 - 49% (grupo pembrolizumab [n=127; 32%] frente a grupo placebo [n=115; 29%]) y TPS < 1% (grupo pembrolizumab [n=138; 35%] frente a grupo placebo [n=151; 38%]). El HR para la EFS fue 0.48 (IC del 95%: 0,33, 0,71) en pacientes con una TPS ≥ 50%, 0,52 (IC del 95%: 0,36, 0,73) en pacientes con una TPS = 1 - 49% y 0,75 (IC del 95%: 0,56, 1,01) en pacientes con una TPS < 1%. El HR para la SG fue 0,55 (IC del 95%: 0,33, 0,92) en pacientes con una TPS ≥ 50%, 0,69 (IC del 95%: 0,44, 1,07) en pacientes con una TPS = 1 - 49% y 0,91 (IC del 95%: 0,63, 1,32) en pacientes con una TPS < 1%.

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El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE en la población total (HR = 0,76 [IC del 95%: 0,63, 0,91; p = 0,0014]) en el análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 32,4 meses (rango: 0,6 a 68 meses) para los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con los pacientes aleatorizados al grupo placebo. La Tabla 13 y la Figura 10 resumen los resultados de eficacia en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante en el análisis final para la SLE realizado en una mediana de seguimiento de 46,7 meses (rango: 0,6 a 84,2). En el momento del análisis, los resultados de la SG no eran maduros con solo el 58% de los acontecimientos preespecificados de la SG en la población total. Un análisis exploratorio de la SG sugirió una tendencia en favor de pembrolizumab comparado con placebo con un HR de 0,79 (IC del 95%: 0,62, 1,01) en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante.

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La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la SLP y la TRO (evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG en los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una TPS ≥ 1% aleatorizados a pembrolizumab en monoterapia en comparación con quimioterapia (HR 0,82; IC del 95%, 0,71, 0,93 en el análisis final) y en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una TPS ≥ 50% aleatorizados a pembrolizumab en monoterapia comparado con quimioterapia. La Tabla 15 resume las variables primarias de eficacia en la población con TPS ≥ 50% en el análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 15,4 meses. En la Figura 13 se muestra la curva de Kaplan-Meier de la SG en la población con una TPS ≥ 50% basada en el análisis final.

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- Pembrolizumab 200 mg con pemetrexed 500 mg/m2 y, a elección del investigador, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de pembrolizumab 200 mg y pemetrexed 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=410)

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- Placebo con pemetrexed 500 mg/m2 y, a elección del investigador, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de placebo y pemetrexed 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=206)

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- Pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas

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La variable primaria de eficacia fue la SLP y la variable secundaria de eficacia fue la TRO, ambas evaluadas mediante RCIE de acuerdo con los criterios revisados en 2007 del Grupo Internacional de Trabajo (IWG, por sus siglas en inglés). La variable primaria adicional de eficacia, SG, no fue evaluada formalmente en el momento del análisis. En la población con intención de tratar, la mediana del tiempo de seguimiento para 151 pacientes tratados con pembrolizumab fue de 24,9 meses (rango: 1,8 a 42,0 meses). El análisis inicial presentó un cociente de riesgo (Hazard Ratio) de 0,65 (IC del 95%: 0,48, 0,88) para la SLP con un valor de p unidireccional de 0,0027. La TRO fue del 66% para pembrolizumab comparado con el 54% para el tratamiento estándar con un valor de p de 0,0225. La Tabla 22 resume los resultados de eficacia en la subpoblación. Los resultados de eficacia en esta subpoblación fueron coherentes con la población con intención de tratar. En la Figura 21 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP para esta subpoblación.

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La mediana de seguimiento para los 442 pacientes tratados con pembrolizumab y enfortumab vedotina fue de 17,3 meses (rango: 0,3 a 37,2 meses). En la Tabla 24 y en las Figuras 22 y 23 se resumen los resultados principales de eficacia.

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Tabla 24. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE‑A39

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Figura 22. Curva de Kaplan‑Meier para la supervivencia global en el ensayo KEYNOTE-A39

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Figura 23. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en el ensayo KEYNOTE‑A39

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST v1.1. Las variables secundarias fueron la TRO (evaluada mediante RCIE usando los RECIST v1.1) y la duración de la respuesta. La Tabla 25 resume las variables primarias de eficacia en el análisis final para la población con intención de tratar. En la Figura 24 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SG de acuerdo al análisis final. El ensayo demostró mejorías estadísticamente significativas en la SG y la TRO en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab comparado con los que recibieron quimioterapia. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en la SLP.

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Tabla 25. Respuesta a pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas en pacientes con carcinoma urotelial tratado previamente con quimioterapia en el ensayo KEYNOTE-045

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Figura 24. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-045 (población con intención de tratar)

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En el ensayo KEYNOTE-045 se realizó un análisis en los pacientes que tenían una CPS de PD-L1 < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) frente a quimioterapia: n=176 (65%)] o ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27%) frente a quimioterapia: n=90 (33%)] tanto en el grupo tratado con pembrolizumab como en el de quimioterapia (ver Tabla 26).

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Tabla 26. SG por expresión de PD-L1

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La variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La Tabla 27 resume las variables primarias de eficacia para la población del ensayo en el análisis final, de acuerdo a una mediana de seguimiento de 11,4 meses (rango: 0,1, 41,2 meses) en todos los pacientes.

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Tabla 27. Respuesta a pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas en pacientes con carcinoma urotelial no candidatos a quimioterapia con cisplatino en el ensayo KEYNOTE-052

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Se realizó un análisis en el ensayo KEYNOTE-052 en pacientes que tenían tumores que expresaban PD-L1 con una CPS < 10 (n=251; 68%) o ≥ 10 (n=110; 30%) (ver Tabla 28). El estado de PD‑L1 se determinó utilizando el ensayo de diagnóstico por inmunohistoquímica (IHQ) de PD‑L1 22C3 pharmDx.

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Tabla 28. TRO y SG por expresión de PD-L1

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El ensayo KEYNOTE-361 es un ensayo clínico de Fase III, aleatorizado, controlado, abierto, de pembrolizumab con o sin quimioterapia en combinación basada en platino (esto es, cisplatino o carboplatino con gemcitabina) frente a quimioterapia en primera línea de tratamiento, en pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico. Los resultados del ensayo KEYNOTE-361 no mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1 (HR 0,78; IC del 95%: 0,65, 0,93; valor de p = 0,0033) ni en la SG (HR 0,86; IC del 95%: 0,72, 1,02; valor de p = 0,0407) para pembrolizumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola. Según el orden de prueba jerárquico preestablecido no se pudieron realizar pruebas formales de la significación estadística de pembrolizumab frente a quimioterapia. Los resultados principales de eficacia de pembrolizumab en monoterapia, en pacientes para los que el investigador seleccionó carboplatino en lugar de cisplatino como la mejor opción de quimioterapia, fueron coherentes con los resultados del ensayo KEYNOTE-052. Los resultados de eficacia en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 10 fueron similares a los de la población total para la que se seleccionó carboplatino como la quimioterapia de elección. Ver la Tabla 29 y las Figuras 25 y 26.

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Tabla 29. Respuesta a pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas o quimioterapia en pacientes con carcinoma urotelial no tratado previamente, para los que el investigador seleccionó carboplatino en lugar de cisplatino como la mejor opción de quimioterapia en el ensayo KEYNOTE-361

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Figura 25. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-361 (población con intención de tratar, carboplatino de elección)

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Figura 26. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-361 (pacientes con expresión de PD-L1 con una CPS ≥ 10, población con intención de tratar, carboplatino de elección)

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El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la EFS (HR 0,73; IC del 95% 0,58, 0,92; valor de p 0,00411) en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con radioterapia con o sin cisplatino concomitante, en comparación con aquellos aleatorizados a radioterapia con o sin cisplatino concomitante en el primer análisis intermedio preespecificado en la población total. La SG en el análisis intermedio no se estudió formalmente. La Tabla 30 resume los resultados primarios de eficacia para el subgrupo preespecificado de pacientes cuyos tumores expresaban PD‑L1 con una CPS ≥ 1 con una mediana de seguimiento de 27,0 meses (rango: 0,5 a 66,5 meses). Las Figuras 27 y 28 muestran las curvas de Kaplan‑Meier para la EFS y la SG.

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Tabla 30. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE‑689 para pacientes con expresión PD‑L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 27. Curva de Kaplan‑Meier para la supervivencia libre de eventos por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE‑689 para pacientes con expresión PD‑L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 28. Curva de Kaplan‑Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE‑689 para pacientes con expresión PD‑L1 (CPS ≥ 1)

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- Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas

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- Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas, carboplatino AUC 5 mg/ml/min cada 3 semanas o cisplatino 100 mg/m2 cada 3 semanas y 5-FU 1 000 mg/m2/día durante 4 días de forma continua cada 3 semanas (hasta un máximo de 6 ciclos de platino y 5-FU)

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- Cetuximab 400 mg/m2 de carga, luego 250 mg/m2 una vez a la semana, carboplatino AUC 5 mg/ml/min cada 3 semanas o cisplatino 100 mg/m2 cada 3 semanas y 5-FU 1 000 mg/m2/día durante 4 días de forma continua cada 3 semanas (hasta un máximo de 6 ciclos de platino y 5-FU)

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP (evaluadas mediante RCIE según los RECIST 1.1). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG en todos los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia comparado con el tratamiento estándar (HR 0,72; IC del 95% 0,60-0,87) y en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 aleatorizados a pembrolizumab en monoterapia en comparación con el tratamiento estándar. Las Tablas 31 y 32 resumen los resultados principales de eficacia de pembrolizumab en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 en el ensayo KEYNOTE-048 en el análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 13 meses con pembrolizumab en combinación con quimioterapia y con una mediana de seguimiento de 11,5 meses con pembrolizumab en monoterapia. En las Figuras 29 y 30 se muestran las curvas de Kaplan Meier para la SG de acuerdo al análisis final.

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Tabla 31. Resultados de eficacia de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes del ensayo KEYNOTE-048 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 29. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes del ensayo KEYNOTE-048 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Tabla 32. Resultados de eficacia de pembrolizumab en monoterapia en pacientes del ensayo KEYNOTE-048 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 30. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global de pembrolizumab en monoterapia en pacientes del ensayo KEYNOTE-048 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 1)

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En el ensayo KEYNOTE-048 se realizó un análisis en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 20 [pembrolizumab más quimioterapia: n=126 (49%) frente a tratamiento estándar: n=110 (43%) y pembrolizumab en monoterapia: n=133 (52%) frente a tratamiento estándar: n=122 (48%)] (ver Tabla 33).

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Tabla 33. Resultados de eficacia de pembrolizumab más quimioterapia y pembrolizumab en monoterapia por expresión de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

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En el ensayo KEYNOTE-048 se realizó un análisis exploratorio de subgrupos en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 a < 20 [pembrolizumab más quimioterapia: n=116 (45%) frente a tratamiento estándar: n=125 (49%) y pembrolizumab en monoterapia: n=124 (48%) frente a tratamiento estándar: n=133 (52%)] (ver Tabla 34).

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Tabla 34. Resultados de eficacia de pembrolizumab más quimioterapia y pembrolizumab en monoterapia por expresión de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 a < 20)

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La variable primaria de eficacia fue la SG en la población con intención de tratar. El análisis inicial presentó un cociente de riesgo (Hazard Ratio) de 0,82 (IC del 95%: 0,67, 1,01) para la SG con un valor de p unidireccional de 0,0316. La mediana de la SG fue de 8,4 meses para pembrolizumab comparado con los 7,1 meses para el tratamiento estándar. La Tabla 35 resume las variables primarias de eficacia para la población con TPS ≥ 50%. En la Figura 31 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SG, para la población con TPS ≥ 50%.

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Tabla 35. Eficacia de pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas en pacientes con CCECC con TPS ≥ 50% que habían sido tratados previamente con quimioterapia basada en platino en el ensayo KEYNOTE-040

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Figura 31. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en los pacientes del ensayo KEYNOTE-040 con expresión de PD-L1 (TPS ≥ 50%)

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP (evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta, evaluada mediante RCIE usando los RECIST 1.1.El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG (HR 0,53; IC del 95% 0,38, 0,74; valor de p = 0,00005) y en la SLP (HR 0,69; IC del 95% 0,56, 0,84; valor de p = 0,00012) en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab en combinación comparado con sunitinib en su análisis intermedio preespecificado.La Tabla 36 resume las variables primarias de eficacia y las Figuras 32 y 33 muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP en base al análisis final, con una mediana de seguimiento de 37,7 meses.

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Tabla 36. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-426

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Figura 32. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-426 (población con intención de tratar)

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Figura 33. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-426 (población con intención de tratar)

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La Tabla 37 resume las medidas de eficacia según grupo de riesgo del IMDC en base al análisis final de la SG con una mediana de seguimiento de 37,7 meses.

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Tabla 37. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE‑426 según grupo de riesgo del IMDC

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Los resultados de eficacia del ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR) en el análisis final especificado por protocolo con una mediana de seguimiento de 49,4 meses se resumen en la Tabla 38 y en las Figuras 34 y 35. Los resultados de SLP fueron coherentes entre los subgrupos preespecificados, los grupos pronóstico del MSKCC y el estado de expresión tumoral de PD-L1. Los resultados de eficacia por grupo pronóstico del MSKCC se resumen en la Tabla 39.

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Tabla 38. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR)

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Figura 34. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR)

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Figura 35. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR)

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La Tabla 39 resume las medidas de eficacia por grupo pronóstico del MSKCC basado en el análisis final de la SG con una mediana de seguimiento de 49,4 meses.

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Tabla 39. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-581 (CLEAR) por grupo pronóstico del MSKCC

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Hay datos adicionales disponibles del ensayo KEYNOTE-B61 de Fase II abierto de un solo grupo de pembrolizumab (400 mg cada 6 semanas) en combinación con lenvatinib (20 mg una vez al día) para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR avanzado o metastásico con histología de células no claras (n=158), incluidos un 59% de tipo papilar, 18% cromófobo, 4% con translocación, 1% medular, 13% no clasificado y 6% de otros tipos. La TRO fue 50,6% (IC del 95%: 42,6, 58,7) y la mediana de duración de la respuesta fue 19,5 meses (IC del 95%: 15,3, NA).

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La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por el investigador. La variable secundaria clave fue la SG. El ensayo demostró mejoras estadísticamente significativas en la SLE y en la SG para los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab en comparación con placebo. En el análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 23,9 meses, el HR de la SLE fue 0,68 (IC del 95% 0,53, 0,87; valor de p = 0,0010). Los resultados de eficacia con una mediana de seguimiento de 55,8 meses se resumen en la Tabla 40 y en las Figuras 36 y 37.

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Tabla 40. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-564

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Figura 36. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-564 (población con intención de tratar)*

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Figura 37. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE‑564 (población con intención de tratar)

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Las variables primarias de eficacia fueron la SLP evaluada mediante RCIE según los criterios RECIST 1.1 y la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP (HR 0,60; IC del 95% 0,45, 0,80; valor de p 0,0002) para los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con quimioterapia en el análisis final preespecificado para la SLP. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre pembrolizumab y quimioterapia en el análisis final de la SG, en el que el 60% de los pacientes que habían sido aleatorizados a recibir quimioterapia habían pasado a recibir terapias posteriores anti-PD-1/PD-L1, incluido pembrolizumab. La Tabla 41 resume las variables primarias de eficacia y las Figuras 38 y 39 muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y la SG actualizadas en base al análisis final, con una mediana de seguimiento de 38,1 meses (rango: 0,2 a 58,7 meses).

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Tabla 41. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-177

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Figura 38. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-177 (población con intención de tratar)

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Figura 39. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-177 (población con intención de tratar)

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La variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La mediana de seguimiento en meses fue de 37,3 (rango: 0,1 a 65,2). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 42.

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Tabla 42. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-164

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La variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La mediana de seguimiento en meses fue de 53,5 (rango: 1,5 a 99,4) para cáncer de endometrio, 12,9 (rango: 1,0 a 102,6) para cáncer gástrico, 39,4 (rango: 4,2 a 103,0) para cáncer de intestino delgado y 19,4 (rango: 1,1 a 97,1) para cáncer biliar. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 43.

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Tabla 43. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-158

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP, evaluadas por el investigador mediante los criterios RECIST 1.1, en pacientes con histología de células escamosas, con CPS ≥ 10 y en todos los pacientes. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP para todas las poblaciones preespecificadas del ensayo. En todos los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia en comparación a la quimioterapia, el cociente de riesgo (Hazard Ratio) para la SG fue 0,73 (IC del 95% 0,62-0,86) y el cociente de riesgo (Hazard Ratio) para la SLP fue 0,65 (IC del 95% 0,55-0,76). Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta, evaluadas por el investigador mediante los criterios RECIST 1.1. La Tabla 44 resume las variables primarias de eficacia del análisis preespecificado en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 10 en el ensayo KEYNOTE-590 realizado con una mediana de seguimiento de 13,5 meses (rango: 0,5 a 32,7 meses). En las Figuras 40 y 41 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP.

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Tabla 44. Resultados de eficacia para pembrolizumab más quimioterapia en pacientes del ensayo KEYNOTE-590 con expresión PD-L1 (CPS ≥ 10)

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Figura 40. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE-590 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10)

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Figura 41. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE-590 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10)

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Los resultados correspondientes al análisis final preespecificado para la RPC (n=1 002) y las variables primarias de eficacia del análisis intermedio preespecificado de la EFS y la SG con una mediana de seguimiento para todos los pacientes de 73,1 meses (rango: 2,7‑83,9 meses) se resumen en la Tabla 45. En las Figuras 42 y 43 se muestran las curvas de Kaplan‑Meier para la EFS y la SG.

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Tabla 45. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-522

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Figura 42. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de eventos por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-522 (población con intención de tratar)

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Figura 43. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-522 (población con intención de tratar)

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Las dos variables primarias de eficacia fueron la SLP evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1 y la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en su análisis intermedio preespecificado (cociente de riesgo (Hazard Ratio) 0,65; IC del 95% 0,49, 0,86; valor de p 0,0012) y de la SG en el análisis final en las pacientes con expresión tumoral de PD-L1 con una CPS ≥ 10 aleatorizadas al grupo de pembrolizumab en combinación con quimioterapia comparado con placebo en combinación con quimioterapia. La Tabla 46 resume las variables primarias de eficacia y las Figuras 44 y 45 muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y la SG basadas en el análisis final con una mediana de seguimiento de 20,2 meses (rango: 0,3 a 53,1 meses) en las pacientes con expresión tumoral de PD-L1 con una CPS ≥ 10.

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Tabla 46. Resultados de eficacia en pacientes del ensayo KEYNOTE-355 con una CPS ≥ 10

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Figura 44. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE-355 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10)

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Figura 45. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE-355 con expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10)

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La variable primaria de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador mediante los criterios RECIST 1.1 en las poblaciones dMMR y pMMR. Las variables secundarias de eficacia fueron la SG, la TRO y la duración de la respuesta en las poblaciones dMMR y pMMR. El ensayo demostró mejoras estadísticamente significativas en la SLP en las pacientes aleatorizadas a pembrolizumab en combinación con quimioterapia comparado con placebo en combinación con quimioterapia en ambas poblaciones dMMR y pMMR. La mediana de seguimiento fue 13,6 meses (rango: 0,6 a 39,4 meses) y 8,7 meses (rango: 0,1 a 37,2 meses) en las poblaciones dMMR y pMMR, respectivamente. La variable SG no fue evaluada formalmente dentro del control de multiplicidad. Los resultados de la SG no eran maduros. Los resultados de eficacia según el estado del MMR se resumen en la Tabla 47. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP por estado del MMR se muestran en las Figuras 46 y 47, respectivamente.

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Tabla 47. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

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Figura 46. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en el ensayo KEYNOTE‑868 (NRG-GY018) en la población dMMR

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Figura 47. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en el ensayo KEYNOTE‑868 (NRG-GY018) en la población pMMR

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP (evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). Las variables secundarias de eficacia incluyeron la TRO, evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. En el análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 11,4 meses (rango: 0,3 a 26,9 meses), el estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP. El análisis final preespecificado para la SG con aproximadamente 16 meses de seguimiento adicional correspondientes al análisis intermedio (mediana de seguimiento total de 14,7 meses [rango: 0,3 a 43,0 meses]) se realizó sin ajuste de comparaciones múltiples. Los resultados de eficacia por subgrupos de MMR fueron coherentes con los resultados globales del ensayo. Los resultados de la SLP, la TRO y la duración de la respuesta en el análisis intermedio y los resultados de la SG en el análisis final se resumen en la Tabla 48. Las curvas de Kaplan-Meier para los análisis final de la SG e intermedio de la SLP se muestran en las Figuras 48 y 49, respectivamente.

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Tabla 48. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-775

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- Valor de p unidireccional nominal para el análisis final basado en la prueba de orden logarítmico estratificada. En el análisis intermedio preespecificado de la SG con una mediana de seguimiento de 11,4 meses (rango: 0,3 a 26,9 meses), se alcanzó la superioridad estadísticamente significativa para la SG comparando la combinación de pembrolizumab y lenvatinib con quimioterapia (HR: 0,62 [IC del 95%: 0,51, 0,75] valor de p < 0,0001)

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Figura 48. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-775 (población con intención de tratar)

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Figura 49. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-775 (población con intención de tratar)

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Las variables primarias de eficacia fueron la SLP (evaluada por el investigador mediante los criterios RECIST v1.1 o confirmación histopatológica) y la SG. El ensayo demostró mejorías estadísticamente significativas de la SLP [0,70 (IC del 95% 0,55, 0,89; valor de p 0,0020)] del primer análisis intermedio preespecificado y de la SG [0,67 (IC del 95% 0,50, 0,90; valor de p 0,0040)] del segundo análisis intermedio preespecificado, en la población global de pacientes aleatorizadas a pembrolizumab con CRT comparado con placebo con CRT. La Tabla 49 resume las variables primarias de eficacia del segundo análisis intermedio preespecificado en las pacientes con enfermedad en estadio III - IVA según FIGO 2014 con una mediana de seguimiento de 26,6 meses (rango: 0,9 a 41,7 meses). Las Figuras 50 y 51 muestran respectivamente, las curvas de Kaplan‑Meier para la SG y la SLP de acuerdo a este análisis en las pacientes con enfermedad en estadio III - IVA según FIGO 2014.

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Tabla 49. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-A18 en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III - IVA según FIGO 2014

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Figura 50. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE‑A18 en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III - IVA según FIGO 2014

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Figura 51. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE‑A18 en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III - IVA según FIGO 2014

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- Grupo de tratamiento 1: pembrolizumab 200 mg más quimioterapia con o sin bevacizumab

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- Grupo de tratamiento 2: placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab

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Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP, evaluadas por el investigador mediante los criterios RECIST v1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta, evaluadas por el investigador mediante los criterios RECIST v1.1. En un análisis intermedio preespecificado, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG (HR 0,64; IC del 95% 0,50, 0,81; valor de p = 0,0001) y la SLP (HR 0,62; IC del 95% 0,50, 0,77; valor de p < 0,0001) para pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 aleatorizadas a pembrolizumab en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab comparado con placebo en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab. El ensayo también demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP en la población total. La Tabla 50 resume las variables primarias de eficacia en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 en el ensayo KEYNOTE-826 en el análisis final con una mediana de seguimiento de 21,3 meses. Las Figuras 52 y 53 muestran las curvas Kaplan-Meier para la SG y la SLP basadas en el análisis final.

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Tabla 50. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-826 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 52. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-826 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 53. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-826 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Las variables primarias de eficacia fueron la SLP basada en RCIE usando los criterios RECIST 1.1 y la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta basada en RCIE usando los criterios RECIST 1.1. En el segundo análisis intermedio en la población total, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP (HR 0,72; IC del 95% 0,60, 0,87; valor de p 0,0002) en los pacientes aleatorizados en el grupo de pembrolizumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia comparado con placebo en combinación con trastuzumab y quimioterapia. En este análisis intermedio, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG. La mediana de seguimiento fue 15,4 meses (rango: 0,3 a 41,6 meses). En el primer análisis intermedio realizado en los primeros 264 pacientes aleatorizados en la población total (133 pacientes en el grupo pembrolizumab y 131 en el grupo placebo), se observó una mejora estadísticamente significativa en la TRO (74,4% frente a 51,9%, que representa un 22,7% de diferencia en la TRO, [IC del 95%: 11,2, 33,7]; valor de p 0,00006).

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La Tabla 51 resume los resultados principales de eficacia en el segundo análisis intermedio para el subgrupo preespecificado de pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 y las Figuras 54 y 55 muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y la SG.

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Tabla 51. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-811 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 54. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-811 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 55. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-811 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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El tratamiento con pembrolizumab y quimioterapia o placebo y quimioterapia continuó hasta progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST v1.1, determinada mediante RCIE, toxicidad inaceptable o un máximo de 24 meses. Se realizó la evaluación del estado tumoral cada

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El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG (HR 0,78; IC del 95% 0,70, 0,87; valor de p < 0,0001), la SLP (HR 0,76; IC del 95% 0,67, 0,85; valor de p < 0,0001) y la TRO (51% [IC del 95% 47,7, 54,8] frente a 42% [IC del 95% 38,5, 45,5]; valor de p 0,00009) en los pacientes aleatorizados en el grupo de pembrolizumab en combinación con quimioterapia comparado con placebo en combinación con quimioterapia en la población total. La mediana de seguimiento fue 12 meses (rango: 0,1 a 45,9 meses). La Tabla 52 resume los resultados principales de eficacia para el subgrupo preespecificado de pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 y las Figuras 56 y 57 muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP.

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Tabla 52. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-859 para pacientes con expresión PD-L1(CPS ≥ 1)

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Figura 56. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-859 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 57. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-859 para pacientes con expresión PD-L1 (CPS ≥ 1)

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Se realizó un análisis en el ensayo KEYNOTE-859 en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una CPS ≥ 1 a < 10 o una CPS ≥ 10 en ambos grupos (ver Tabla 53).

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Tabla 53. Resultados de eficacia por expresión de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-859

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La variable primaria de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia fueron la SLP, la TRO y la duración de la respuesta, evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG en el análisis final para los pacientes aleatorizados a recibir pembrolizumab en combinación con quimioterapia comparado con placebo en combinación con quimioterapia. La Tabla 54 resume las variables primarias de eficacia y las Figuras 58 y 59 muestran las curvas Kaplan-Meier para la SLP y la SG basadas en el análisis final con una mediana de seguimiento de 11,6 meses (rango: 0,2 a 37,5 meses).

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Tabla 54. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-966

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Figure 58. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-966 (población con intención de tratar)

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Figura 59. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-966 (población con intención de tratar)

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La variable primaria de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador mediane los criterios RECIST v1.1. La variable secundaria de eficacia fue la SG. En el primer análisis intermedio preespecificado, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para las pacientes aleatorizadas a pembrolizumab en combinación con paclitaxel con o sin bevacizumab comparado con placebo en combinación con paclitaxel con o sin bevacizumab en la población global (HR = 0,70 [IC del 95%: 0,58, 0,84; valor de p < 0,0001]; mediana de seguimiento de 11,8 meses [rango: 0,1 a 27,0 meses]) y en pacientes cuyos tumores expresaban PD‑L1 CPS ≥ 1. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para las pacientes aleatorizadas a pembrolizumab en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab comparado con placebo en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab cuyos tumores expresaban PD‑L1 CPS ≥ 1 en el segundo análisis intermedio preespecificado y en la población global (HR = 0,82 [IC del 95%: 0,69, 0,97; valor de p 0,0115]) en el análisis final con una mediana de seguimiento de 15,6 meses (rango: 0,1 a 44,1 meses).

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La Tabla 55 resume los resultados de eficacia en pacientes cuyos tumores expresaban PD‑L1 con una CPS ≥ 1 y las Figuras 60 y 61 muestran las curvas de Kaplan‑Meier para SLP y SG.

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Tabla 55. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE‑B96 para pacientes con expresión de PD‑L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 60. Curva de Kaplan‑Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE‑B96 con expresión de PD‑L1 (CPS ≥ 1)

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Figura 61. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en pacientes del ensayo KEYNOTE‑B96 con expresión de PD‑L1 (CPS ≥ 1)