# Ficha técnica — KALYDECO 50 MG GRANULADO EN SOBRE | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/kalydeco-112782003/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de KALYDECO 50 MG GRANULADO EN SOBRE (112782003): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. Información AEMPS para profesionales sanitarios. --- - [Inicio](https://www.mediinfo.es/) - [Medicamentos](https://www.mediinfo.es/medicamentos/) - [KALYDECO 50 MG GRANULADO EN SOBRE](https://www.mediinfo.es/medicamento/kalydeco-112782003/) - Ficha técnica [Volver a la ficha de KALYDECO 50 MG GRANULADO EN SOBRE](https://www.mediinfo.es/medicamento/kalydeco-112782003/) ## Ficha técnica del medicamento Documento de referencia para profesionales sanitarios. Información oficial AEMPS. Buscar en la ficha técnica Buscar en la ficha técnica Contenido de la ficha técnica Desplegar todo Plegar todo - 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO - 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA - 3. FORMA FARMACÉUTICA - 4. DATOS CLÍNICOS - 4.1. Indicaciones terapéuticas - 4.2. Posología y forma de administración - 4.3. Contraindicaciones - 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo - 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre Kalydeco 25 mg granulado en sobre Kalydeco 50 mg granulado en sobre Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre Kalydeco 75 mg granulado en sobre ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 13,4 mg de ivacaftor. Excipiente con efecto conocido Cada sobre contiene 19,7 mg de lactosa monohidrato. Kalydeco 25 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 25 mg de ivacaftor. Excipiente con efecto conocido Cada sobre contiene 36,6 mg de lactosa monohidrato. Kalydeco 50 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor. Excipiente con efecto conocido Cada sobre contiene 73,2 mg de lactosa monohidrato. Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 59,5 mg de ivacaftor. Excipiente con efecto conocido Cada sobre contiene 87,3 mg de lactosa monohidrato. Kalydeco 75 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 75 mg de ivacaftor. Excipiente con efecto conocido Cada sobre contiene 109,8 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Granulado en sobre (granulado). Granulado de color blanco a blanquecino de 2 mm aproximadamente de diámetro. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Kalydeco granulado está indicado: - En monoterapia para el tratamiento de lactantes de al menos 1 mes y niños con un peso de 3 kg a menos de 25 kg con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1). - En un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes pediátricos de 2 a menos de 6 años con al menos una mutación F508del en el gen CFTR (ver sección 5.1). ### 4.2. Posología y forma de administración Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en al menos un alelo del gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales. Kalydeco en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Hay un número limitado de pacientes que presentan mutaciones no enumeradas en la Tabla 6 que pueden responder a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). En estos casos, se puede considerar el uso de ivacaftor (IVA) en combinación con IVA/TEZ/ELX cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. Esto excluye a los pacientes con dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR), ya que no se espera que respondan al tratamiento modulador (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1). Posología Las recomendaciones posológicas se muestran en la Tabla 1. #### Tabla 1: Recomendaciones posológicas #### Edad | #### Peso | #### Dosis de la mañana | #### Dosis de la noche | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 2 meses | ≥3 kg | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | Ninguna dosis por la noche | 2 meses a menos de 4 meses | ≥3 kg | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | 4 meses a menos de 6 meses | ≥5 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | A partir de 6 meses de edad | ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado | ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | #### Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años | 10 a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 59,5 mg granulado | ≥14 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración). Dosis olvidadas Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. Se debe indicar a los pacientes tratados con Kalydeco en un esquema combinado que no tomen más de una dosis de cualquiera de los medicamentos al mismo tiempo. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.5). #### Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A Edad/peso | #### In hibidores moderados de CYP3A | #### Inhibidores potentes de CYP3A | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 6 meses | #### No se recomienda el uso | #### No se recomienda el uso | A partir de 6 meses de edad, ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad, ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | #### Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años, 10 a <14 kg | Alternar cada día: - Un sobre por la mañana de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado el primer día. - Un sobre por la mañana de ivacaftor 59,5 mg granulado al día siguiente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | 2 años a menos de 6 años, ≥14 kg | Alternar cada día: - Un sobre por la mañana de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado el primer día. - Un sobre por la mañana de ivacaftor 75 mg granulado al día siguiente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Poblaciones especiales Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 6 meses o mayores con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses con cualquier grado de insuficiencia hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2). #### Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave #### Edad/peso | #### Moderada (Child-Pugh Clase B) | #### Grave (Child-Pugh Clase C) | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 6 meses | #### No se recomienda el uso | #### No se recomienda el uso | A partir de 6 meses de edad, ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 50 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad, ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 75 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años, 10 a <14 kg | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera: - Días 1 a 3: un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado cada día - Día 4: ninguna dosis - Días 5 a 6: un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado cada día - Día 7: ninguna dosis Repetir el esquema posológico anterior cada semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se debe usar. | 2 años a menos de 6 años, ≥14 kg | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera: - Días 1 a 3: un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado cada día - Día 4: ninguna dosis - Días 5 a 6: un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado cada día - Día 7: ninguna dosis Repetir el esquema posológico anterior cada semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se debe usar. | Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 1 mes ni en niños menores de 6 meses nacidos prematuramente (menos de 37 semanas de edad gestacional), ni en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en niños menores de 2 años. No se dispone de datos. Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes de 6 años o mayores están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía oral. Cada sobre es únicamente de un solo uso. Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5). ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E , G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o una mutación G970R en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 770-102, 770-103, 770-111 y 770-108 (ver sección 5.1). En el estudio 770-110, se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1). En el estudio 770-111 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R . En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1). Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes. Transaminasas elevadas y daño hepático En un paciente con cirrosis e hipertensión portal, se ha notificado insuficiencia hepática que ha llevado a un trasplante mientras recibía ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal) y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Es frecuente el aumento moderado de las transaminasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las transaminasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y en esquemas combinados con ivacaftor /tezacaftor/elexacaftor. En pacientes que toman ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estos aumentos se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Por lo tanto, se recomienda evaluar las transaminasas (ALAT y ASAT) y la bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de aumentos de las transaminasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las transaminasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las transaminasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda utilizar ivacaftor en monoterapia en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad con cualquier grado de insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en pacientes de 6 meses de edad o más que pesen menos de 25 kg con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2). En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no se recomienda el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Únicamente se debe considerar el tratamiento cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, se debe usar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2). Depresión Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con ivacaftor, principalmente en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio o cambios inusuales de comportamiento y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen. Insuficiencia renal Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2). Mutaciones que probablemente no respondan al tratamiento modulador No se espera que los pacientes con un genotipo que presenta dos mutaciones en CFTR que se sabe que no producen la proteína CFTR (es decir, dos mutaciones de Clase I) respondan al tratamiento modulador de la proteína CFTR. Estudios clínicos que comparan ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor No se ha realizado ningún estudio clínico para comparar directamente ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor en pacientes no portadores de variantes F508del. Pacientes después de un trasplante de órganos Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus. Acontecimientos de erupción La incidencia de los acontecimientos de erupción con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor fue mayor en las mujeres que en los hombres, particularmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede excluir que los anticonceptivos hormonales tengan un papel en la aparición de la erupción  . En las pacientes que toman anticonceptivos hormonales y desarrollan una erupción, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción, se debe considerar si es adecuado reanudar ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sin anticonceptivos hormonales. Si la erupción no se repite, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). Interacciones con otros medicamentos Inductores de CYP3A La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor; por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5). Inhibidores de CYP3A La exposición a ivacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.5). No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en monoterapia en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad que tomen inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Población pediátrica Se han notificado casos de opacidad del cristalino/cataratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor y con esquemas que contenían ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor (ver sección 5.3). Excipientes con efecto conocido Lactosa Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp. Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor Inductores de CYP3A La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan ( Hypericum perforatum ) (ver sección 4.4). No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A. Inhibidores de CYP3A Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se administra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina, así como con inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo. No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en monoterapia cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y 4.4). La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.2). Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante. Ciprofloxacino La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino. Medicamentos a los que afecta ivacaftor La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Sustratos de CYP2C9 Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución. Digoxina y otros sustratos de P-gp La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus. Sustratos de CYP3A La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor. Anticonceptivos hormonales Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo. Lactancia Los datos limitados muestran que ivacaftor se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3). ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores son cefalea (23,9 %), dolor orofaríngeo (22,0 %), infección del tracto respiratorio superior (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), erupción (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las transaminasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo. En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección del tracto respiratorio superior (23,5 %), aumento de las transaminasas (14,7 %), erupción (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %). Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las transaminasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de erupción en el 1,5 % de los pacientes de 12 años o mayores tratados en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4). Tabla de reacciones adversas La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Tabla 4: Reacciones adversas #### Clasificación por órganos y sistemas | #### Reacciones adversas | #### Frecuencia | Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | Muy frecuentes | Nasofaringitis | Muy frecuentes | Gripe* | Frecuentes | Rinitis | Frecuentes | Trastorno del metabolismo y la nutrición | Hipoglucemia* | Frecuentes | Trastornos psiquiátricos | Depresión | Frecuencia no conocida | Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes | Mareos | Muy frecuentes | Trastornos del oído y del laberinto | Dolor de oído | Frecuentes | Molestia en el oído | Frecuentes | Acúfenos | Frecuentes | Hiperemia de la membrana timpánica | Frecuentes | Trastorno vestibular | Frecuentes | Congestión del oído | Poco frecuentes | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Dolor orofaríngeo | Muy frecuentes | Congestión nasal | Muy frecuentes | Respiración anormal* | Frecuentes | Rinorrea* | Frecuentes | Congestión sinusal | Frecuentes | Eritema faríngeo | Frecuentes | Sibilancia* | Poco frecuentes | Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | Muy frecuentes | Diarrea | Muy frecuentes | Dolor en la zona superior del abdomen* | Frecuentes | Flatulencia* | Frecuentes | Trastornos hepatobiliares | Aumento de las transaminasas | Muy frecuentes | Alanina-aminotransferasa elevada* | Muy frecuentes | Aspartato-aminotransferasa elevada* | Frecuentes | Daño hepático† | Frecuencia no conocida | Aumento de la bilirrubina total† | Frecuencia no conocida | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción | Muy frecuentes | Acné* | Frecuentes | Prurito* | Frecuentes | Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Masa en mama | Frecuentes | Inflamación mamaria | Poco frecuentes | Ginecomastia | Poco frecuentes | Trastorno del pezón | Poco frecuentes | Dolor de pezón | Poco frecuentes | Exploraciones complementarias | Bacterias en el esputo | Muy frecuentes | Creatinfosfoquinasa en sangre elevada* | Frecuentes | Presión arterial elevada* | Poco frecuentes | *Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. † Daño hepático (aumento de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Aumento de las transaminasas Durante los estudios clínicos 770-102 y 770-103 controlados con placebo, de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años o mayores, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por las transaminasas elevadas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las transaminasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las transaminasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido a las transaminasas elevadasa y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a las transaminasas elevadas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN. Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las transaminasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo. Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido a las transaminasas elevadas con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4). Acontecimientos de erupción En el estudio 445-102, la incidencia de acontecimientos de erupción (p. ej., erupción, erupción prurítica) fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 6,5 % en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de erupción fueron, por lo general, de intensidad leve o moderada. La incidencia de acontecimientos de erupción por sexo del paciente fue del 5,8 % en hombres y del 16,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,8 % en hombres y del 8,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la incidencia de acontecimientos de erupción fue del 20,5 % en mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales y del 13,6 % en mujeres que no tomaban anticonceptivos hormonales (ver sección 4.4). Creatinfosfoquinasa elevada En el estudio 445-102, la incidencia de valores máximos de creatinfosfoquinasa >5 veces el LSN fue del 10,4 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 5,0 % en los pacientes tratados con placebo. Los aumentos observados de la creatinfosfoquinasa fueron, por lo general, transitorios y asintomáticos, y muchos de ellos fueron precedidos de ejercicio. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor interrumpió el tratamiento por la creatinfosfoquinasa elevada. Presión arterial elevada En el estudio 445-102, el aumento máximo desde el valor basal de la presión arterial sistólica y diastólica medias fue de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valor basal: 113 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) y de 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo (valor basal: 114 mmHg sistólica y 70 mmHg diastólica). La proporción de pacientes con una presión arterial sistólica >140 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 5,0 % y del 3,0 %, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, en comparación con el 3,5 % y el 3,5 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo. Población pediátrica Ivacaftor en monoterapia Se evaluó la seguridad de ivacaftor en monoterapia durante 24 semanas en 43 pacientes de entre 1 mes y menos de 24 meses de edad (con 7 pacientes menores de 4 meses de edad), en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos de 1 mes o mayores y también es coherente con el de los pacientes adultos. La incidencia de aumento de las transaminasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 770-103, 770-111 y 770-110 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 770-108 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 770-124 (pacientes de 4 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido a las transaminasas elevadas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. En el estudio 770-108, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 770-124, en la cohorte de pacientes con edades comprendidas entre 1 mes y menos de 4 meses, un paciente de 1 mes (14,3 %) presentó valores de transaminasas de ALT >8 veces el LSN y AST >3 a ≤5 veces el LSN, lo que dio lugar a la interrupción del tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas). #### Tabla 5: Aumentos de las transaminasas en pacientes de 1 mes a #### n | #### % de #### pacientes #### >3 veces el #### LSN | #### % de #### pacientes #### >5 veces el #### LSN | #### % de #### pacientes >8 veces el #### LSN | 6 a <12 años | 40 | 15,0 % (6) | 2,5 % (1) | 2,5 % (1) | 2 a <6 años | 34 | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 12 a <24 meses | 18 | 27,8 % (5) | 11,1 % (2) | 11,1 % (2) | 1 a <12 meses | 24 | 8,3 % (2) | 4,2 % (1) | 4,2 % (1) | Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor Se evaluó la seguridad de tezacaftor/ivacaftor en combinación con ivacaftor en 124 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad. La dosis de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor no se ha investigado en estudios clínicos en niños de 6 a menos de 12 años de edad con un peso de 30 a <40 kg. El perfil de seguridad es por lo general coherente entre niños y adolescentes, y también es coherente con el de los pacientes adultos. Durante el estudio de fase 3 abierto de 24 semanas en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (estudio 661-113 parte B, n = 70), la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,4 %, 4,3 % y 10,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor debido a los aumentos de las transaminasas. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las transaminasas elevadas, y posteriormente reanudó el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor con éxito (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas). Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Se evaluaron los datos de seguridad de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en combinación con ivacaftor en los estudios 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 y 445-111 en 228 pacientes de 2 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es generalmente coherente entre los pacientes pediátricos y adultos. Durante el estudio 445-106 en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 0,0 %, 1,5 % y 10,6 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4). Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,7 % y 8,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4). Erupción Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, 15 (20,0 %) sujetos presentaron al menos 1 acontecimiento de erupción, 4 (9,8 %) mujeres y 11 (32,4 %) varones. Opacidad lenticular Un paciente presentó un acontecimiento adverso de opacidad lenticular. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc) . ### 4.9. Sobredosis No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Kalydeco granulado está indicado: - En monoterapia para el tratamiento de lactantes de al menos 1 mes y niños con un peso de 3 kg a menos de 25 kg con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1). - En un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes pediátricos de 2 a menos de 6 años con al menos una mutación F508del en el gen CFTR (ver sección 5.1). ### 4.2. Posología y forma de administración Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en al menos un alelo del gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales. Kalydeco en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Hay un número limitado de pacientes que presentan mutaciones no enumeradas en la Tabla 6 que pueden responder a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). En estos casos, se puede considerar el uso de ivacaftor (IVA) en combinación con IVA/TEZ/ELX cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. Esto excluye a los pacientes con dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR), ya que no se espera que respondan al tratamiento modulador (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1). Posología Las recomendaciones posológicas se muestran en la Tabla 1. #### Tabla 1: Recomendaciones posológicas #### Edad | #### Peso | #### Dosis de la mañana | #### Dosis de la noche | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 2 meses | ≥3 kg | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | Ninguna dosis por la noche | 2 meses a menos de 4 meses | ≥3 kg | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 13,4 mg granulado | 4 meses a menos de 6 meses | ≥5 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | A partir de 6 meses de edad | ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado | ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado | ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | #### Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años | 10 a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 59,5 mg granulado | ≥14 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado | La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración). Dosis olvidadas Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. Se debe indicar a los pacientes tratados con Kalydeco en un esquema combinado que no tomen más de una dosis de cualquiera de los medicamentos al mismo tiempo. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.5). #### Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A Edad/peso | #### In hibidores moderados de CYP3A | #### Inhibidores potentes de CYP3A | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 6 meses | #### No se recomienda el uso | #### No se recomienda el uso | A partir de 6 meses de edad, ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad, ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado dos veces por semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | #### Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años, 10 a <14 kg | Alternar cada día: - Un sobre por la mañana de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado el primer día. - Un sobre por la mañana de ivacaftor 59,5 mg granulado al día siguiente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | 2 años a menos de 6 años, ≥14 kg | Alternar cada día: - Un sobre por la mañana de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado el primer día. - Un sobre por la mañana de ivacaftor 75 mg granulado al día siguiente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Poblaciones especiales Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 6 meses o mayores con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses con cualquier grado de insuficiencia hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2). #### Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave #### Edad/peso | #### Moderada (Child-Pugh Clase B) | #### Grave (Child-Pugh Clase C) | #### Ivacaftor en monoterapia | 1 mes a menos de 6 meses | #### No se recomienda el uso | #### No se recomienda el uso | A partir de 6 meses de edad, ≥5 kg a <7 kg | Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad ≥7 kg a <14 kg | Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 50 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | A partir de 6 meses de edad, ≥14 kg a <25 kg | Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un sobre de ivacaftor 75 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | 2 años a menos de 6 años, 10 a <14 kg | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera: - Días 1 a 3: un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado cada día - Día 4: ninguna dosis - Días 5 a 6: un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado cada día - Día 7: ninguna dosis Repetir el esquema posológico anterior cada semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se debe usar. | 2 años a menos de 6 años, ≥14 kg | No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera: - Días 1 a 3: un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado cada día - Día 4: ninguna dosis - Días 5 a 6: un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado cada día - Día 7: ninguna dosis Repetir el esquema posológico anterior cada semana. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. | No se debe usar. | Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 1 mes ni en niños menores de 6 meses nacidos prematuramente (menos de 37 semanas de edad gestacional), ni en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en niños menores de 2 años. No se dispone de datos. Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes de 6 años o mayores están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía oral. Cada sobre es únicamente de un solo uso. Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5). ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E , G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o una mutación G970R en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 770-102, 770-103, 770-111 y 770-108 (ver sección 5.1). En el estudio 770-110, se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1). En el estudio 770-111 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R . En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1). Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes. Transaminasas elevadas y daño hepático En un paciente con cirrosis e hipertensión portal, se ha notificado insuficiencia hepática que ha llevado a un trasplante mientras recibía ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal) y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Es frecuente el aumento moderado de las transaminasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las transaminasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y en esquemas combinados con ivacaftor /tezacaftor/elexacaftor. En pacientes que toman ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estos aumentos se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Por lo tanto, se recomienda evaluar las transaminasas (ALAT y ASAT) y la bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de aumentos de las transaminasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las transaminasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las transaminasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda utilizar ivacaftor en monoterapia en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad con cualquier grado de insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en pacientes de 6 meses de edad o más que pesen menos de 25 kg con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2). En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no se recomienda el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Únicamente se debe considerar el tratamiento cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, se debe usar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2). Depresión Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con ivacaftor, principalmente en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio o cambios inusuales de comportamiento y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen. Insuficiencia renal Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2). Mutaciones que probablemente no respondan al tratamiento modulador No se espera que los pacientes con un genotipo que presenta dos mutaciones en CFTR que se sabe que no producen la proteína CFTR (es decir, dos mutaciones de Clase I) respondan al tratamiento modulador de la proteína CFTR. Estudios clínicos que comparan ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor No se ha realizado ningún estudio clínico para comparar directamente ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor en pacientes no portadores de variantes F508del. Pacientes después de un trasplante de órganos Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus. Acontecimientos de erupción La incidencia de los acontecimientos de erupción con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor fue mayor en las mujeres que en los hombres, particularmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede excluir que los anticonceptivos hormonales tengan un papel en la aparición de la erupción  . En las pacientes que toman anticonceptivos hormonales y desarrollan una erupción, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción, se debe considerar si es adecuado reanudar ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sin anticonceptivos hormonales. Si la erupción no se repite, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). Interacciones con otros medicamentos Inductores de CYP3A La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor; por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5). Inhibidores de CYP3A La exposición a ivacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.5). No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en monoterapia en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad que tomen inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Población pediátrica Se han notificado casos de opacidad del cristalino/cataratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor y con esquemas que contenían ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor (ver sección 5.3). Excipientes con efecto conocido Lactosa Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”. ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp. Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor Inductores de CYP3A La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan ( Hypericum perforatum ) (ver sección 4.4). No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A. Inhibidores de CYP3A Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se administra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina, así como con inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo. No se recomienda el tratamiento con ivacaftor en monoterapia cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A en pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y 4.4). La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.2). Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante. Ciprofloxacino La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino. Medicamentos a los que afecta ivacaftor La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Sustratos de CYP2C9 Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución. Digoxina y otros sustratos de P-gp La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus. Sustratos de CYP3A La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor. Anticonceptivos hormonales Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo. Lactancia Los datos limitados muestran que ivacaftor se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3). ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores son cefalea (23,9 %), dolor orofaríngeo (22,0 %), infección del tracto respiratorio superior (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), erupción (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las transaminasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo. En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección del tracto respiratorio superior (23,5 %), aumento de las transaminasas (14,7 %), erupción (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %). Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las transaminasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de erupción en el 1,5 % de los pacientes de 12 años o mayores tratados en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4). Tabla de reacciones adversas La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. #### Tabla 4: Reacciones adversas #### Clasificación por órganos y sistemas | #### Reacciones adversas | #### Frecuencia | Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | Muy frecuentes | Nasofaringitis | Muy frecuentes | Gripe* | Frecuentes | Rinitis | Frecuentes | Trastorno del metabolismo y la nutrición | Hipoglucemia* | Frecuentes | Trastornos psiquiátricos | Depresión | Frecuencia no conocida | Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes | Mareos | Muy frecuentes | Trastornos del oído y del laberinto | Dolor de oído | Frecuentes | Molestia en el oído | Frecuentes | Acúfenos | Frecuentes | Hiperemia de la membrana timpánica | Frecuentes | Trastorno vestibular | Frecuentes | Congestión del oído | Poco frecuentes | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Dolor orofaríngeo | Muy frecuentes | Congestión nasal | Muy frecuentes | Respiración anormal* | Frecuentes | Rinorrea* | Frecuentes | Congestión sinusal | Frecuentes | Eritema faríngeo | Frecuentes | Sibilancia* | Poco frecuentes | Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | Muy frecuentes | Diarrea | Muy frecuentes | Dolor en la zona superior del abdomen* | Frecuentes | Flatulencia* | Frecuentes | Trastornos hepatobiliares | Aumento de las transaminasas | Muy frecuentes | Alanina-aminotransferasa elevada* | Muy frecuentes | Aspartato-aminotransferasa elevada* | Frecuentes | Daño hepático† | Frecuencia no conocida | Aumento de la bilirrubina total† | Frecuencia no conocida | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción | Muy frecuentes | Acné* | Frecuentes | Prurito* | Frecuentes | Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Masa en mama | Frecuentes | Inflamación mamaria | Poco frecuentes | Ginecomastia | Poco frecuentes | Trastorno del pezón | Poco frecuentes | Dolor de pezón | Poco frecuentes | Exploraciones complementarias | Bacterias en el esputo | Muy frecuentes | Creatinfosfoquinasa en sangre elevada* | Frecuentes | Presión arterial elevada* | Poco frecuentes | *Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. † Daño hepático (aumento de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Aumento de las transaminasas Durante los estudios clínicos 770-102 y 770-103 controlados con placebo, de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años o mayores, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por las transaminasas elevadas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las transaminasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las transaminasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido a las transaminasas elevadasa y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a las transaminasas elevadas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN. Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las transaminasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo. Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido a las transaminasas elevadas con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4). Acontecimientos de erupción En el estudio 445-102, la incidencia de acontecimientos de erupción (p. ej., erupción, erupción prurítica) fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 6,5 % en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de erupción fueron, por lo general, de intensidad leve o moderada. La incidencia de acontecimientos de erupción por sexo del paciente fue del 5,8 % en hombres y del 16,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,8 % en hombres y del 8,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la incidencia de acontecimientos de erupción fue del 20,5 % en mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales y del 13,6 % en mujeres que no tomaban anticonceptivos hormonales (ver sección 4.4). Creatinfosfoquinasa elevada En el estudio 445-102, la incidencia de valores máximos de creatinfosfoquinasa >5 veces el LSN fue del 10,4 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 5,0 % en los pacientes tratados con placebo. Los aumentos observados de la creatinfosfoquinasa fueron, por lo general, transitorios y asintomáticos, y muchos de ellos fueron precedidos de ejercicio. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor interrumpió el tratamiento por la creatinfosfoquinasa elevada. Presión arterial elevada En el estudio 445-102, el aumento máximo desde el valor basal de la presión arterial sistólica y diastólica medias fue de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valor basal: 113 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) y de 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo (valor basal: 114 mmHg sistólica y 70 mmHg diastólica). La proporción de pacientes con una presión arterial sistólica >140 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 5,0 % y del 3,0 %, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, en comparación con el 3,5 % y el 3,5 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo. Población pediátrica Ivacaftor en monoterapia Se evaluó la seguridad de ivacaftor en monoterapia durante 24 semanas en 43 pacientes de entre 1 mes y menos de 24 meses de edad (con 7 pacientes menores de 4 meses de edad), en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos de 1 mes o mayores y también es coherente con el de los pacientes adultos. La incidencia de aumento de las transaminasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 770-103, 770-111 y 770-110 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 770-108 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 770-124 (pacientes de 4 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido a las transaminasas elevadas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. En el estudio 770-108, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 770-124, en la cohorte de pacientes con edades comprendidas entre 1 mes y menos de 4 meses, un paciente de 1 mes (14,3 %) presentó valores de transaminasas de ALT >8 veces el LSN y AST >3 a ≤5 veces el LSN, lo que dio lugar a la interrupción del tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas). #### Tabla 5: Aumentos de las transaminasas en pacientes de 1 mes a #### n | #### % de #### pacientes #### >3 veces el #### LSN | #### % de #### pacientes #### >5 veces el #### LSN | #### % de #### pacientes >8 veces el #### LSN | 6 a <12 años | 40 | 15,0 % (6) | 2,5 % (1) | 2,5 % (1) | 2 a <6 años | 34 | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 12 a <24 meses | 18 | 27,8 % (5) | 11,1 % (2) | 11,1 % (2) | 1 a <12 meses | 24 | 8,3 % (2) | 4,2 % (1) | 4,2 % (1) | Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor Se evaluó la seguridad de tezacaftor/ivacaftor en combinación con ivacaftor en 124 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad. La dosis de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor no se ha investigado en estudios clínicos en niños de 6 a menos de 12 años de edad con un peso de 30 a <40 kg. El perfil de seguridad es por lo general coherente entre niños y adolescentes, y también es coherente con el de los pacientes adultos. Durante el estudio de fase 3 abierto de 24 semanas en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (estudio 661-113 parte B, n = 70), la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,4 %, 4,3 % y 10,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor debido a los aumentos de las transaminasas. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las transaminasas elevadas, y posteriormente reanudó el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor con éxito (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas). Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Se evaluaron los datos de seguridad de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en combinación con ivacaftor en los estudios 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 y 445-111 en 228 pacientes de 2 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es generalmente coherente entre los pacientes pediátricos y adultos. Durante el estudio 445-106 en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 0,0 %, 1,5 % y 10,6 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4). Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,7 % y 8,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4). Erupción Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, 15 (20,0 %) sujetos presentaron al menos 1 acontecimiento de erupción, 4 (9,8 %) mujeres y 11 (32,4 %) varones. Opacidad lenticular Un paciente presentó un acontecimiento adverso de opacidad lenticular. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc) . ### 4.9. Sobredosis No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02 Mecanismo de acción Ivacaftor en monoterapia Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR , que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme ( splicing defect ) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 770-111 (ver Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica y seguridad). Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema. Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Elexacaftor y tezacaftor son correctores de la proteína CFTR que se unen a sitios diferentes en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo para facilitar el procesamiento celular y el transporte de CFTR para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. Cuando se administra ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, el efecto combinado es un aumento de la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular, lo que produce un aumento de la actividad de CFTR medida según el transporte de cloruro mediado por CFTR. Ensayo de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR en células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan CFTR mutante La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor se determinó en estudios electrofisiológicos de cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones en CFTR individuales. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones selectas en CFTR. El umbral de respuesta de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR in vitro se determinó como un aumento neto de al menos el 10 % de lo normal con respecto al valor basal porque predice o se espera razonablemente que prediga la respuesta clínica. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor basal en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica. En la FQ, la presencia de una mutación en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de los datos in vitro en células FRT, probablemente dará lugar a una respuesta clínica. En la Tabla 6 se enumeran las mutaciones en CFTR incluidas en la indicación de tratamiento en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Las mutaciones en CFTR enumeradas en esta tabla no se deben utilizar en lugar de un diagnóstico de fibrosis quística, ni como único determinante a efectos de prescripción. Tabla 6. Mutaciones en CFTR identificadas que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de datos clínicos y/o datos in vitro 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K | E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E G178R G194R G194V G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P | H620Q H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S | N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N | S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T S945L*† S955P S977F S977F;R1438W‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H | Hay personas con FQ que presentan dos mutaciones raras en el gen CFTR que no son F508del no enumeradas en la Tabla 6. Siempre que no presenten dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR) (ver sección 4.1), pueden responder al tratamiento. En estos casos, se puede considerar el uso de Kaftrio cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. El diagnóstico individual de la FQ se debe basar en las guías diagnósticas y en el criterio clínico, ya que existe una variabilidad considerable en el fenotipo de los pacientes que presentan el mismo genotipo. * Mutaciones respaldadas por datos clínicos. † Mutaciones respaldadas por datos del mundo real en ≥5 pacientes. ‡ Mutaciones complejas/compuestas en las que un único alelo del gen CFTR presenta múltiples mutaciones; estas existen independientemente de la presencia de mutaciones en el otro alelo. Las mutaciones no citadas se incluyen en función del ensayo FRT, en el que una respuesta positiva es indicativa de una respuesta clínica. | Efectos farmacodinámicos Ivacaftor en monoterapia En los estudios 770-102 y 770-103 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR , ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor. En la parte 1 del estudio 770-111 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR , el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR , el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de −6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento. En el estudio 770-110, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR , la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de –21,87 mmol/l (IC del 95 %: –26,46; –17,28) en los pacientes de 18 años o mayores, y de –27,63 mmol/l (IC del 95 %: –37,16; –18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio. En el estudio 770-108 en pacientes de 2 a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –47 mmol/l (IC del 95 %: –58; –36) en la semana 24. En el estudio 770-124 en pacientes con FQ de 1 mes a menos de 24 meses, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –65,1 mmol/l (IC del 95 %: –71,6; –52,4) en la semana 24. Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses. Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor En el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de función mínima, el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −57,9 mmol/l (IC del 95 %: −61,3; −54,6). En el estudio 445-124 (pacientes a partir de 6 años de edad con una mutación apta no F508del en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 en comparación con placebo fue de –28,3 mmol/l (IC del 95 %: –32,1; –24,5 mmol/l; p <0,0001). Eficacia clínica y seguridad Ivacaftor en monoterapia Estudios 770-102 y 770-103 : estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho. Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado. El estudio 770-102 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años). El estudio 770-103 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base. La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 770-102 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 770-103. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 770-102 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 770-103. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 770-102 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 770-103. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 770-102. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 770-103. Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 7. #### Tabla 7 : Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 770-102 y 770-103 #### Estudio 770-102 | #### Estudio 770-102 3 | Variable | #### Diferencia del #### tratamiento a #### (IC del 95 %) | #### Valor p | #### Diferencia del tratamiento a #### (IC del 95 %) | #### Valor p | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQ ‑ R b (puntos) c | Hasta la semana 24 | 8,1 (4,7; 11,4) | <0,0001 | 6,1 (–1,4; 13,5) | 0,1092 | Hasta la semana 48 | 8,6 (5,3; 11,9) | <0,0001 | 5,1 (–1,6; 11,8) | 0,1354 | #### Riesgo relativo de exacerbación pulmonar | Hasta la semana 24 | 0,40d | 0,0016 | NA | NA | Hasta la semana 48 | 0,46d | 0,0012 | NA | NA | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg) | En la semana 24 | 2,8 (1,8; 3,7) | <0,0001 | 1,9 (0,9; 2,9) | 0,0004 | En la semana 48 | 2,7 (1,3; 4,1) | 0,0001 | 2,8 (1,3; 4,2) | 0,0002 | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 ) | En la semana 24 | 0,94 (0,62; 1,26) | <0,0001 | 0,81 (0,34; 1,28) | 0,0008 | En la semana 48 | 0,93 (0,48; 1,38) | <0,0001 | 1,09 (0,51; 1,67) | 0,0003 | #### Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z | Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e | 0,33 (0,04; 0,62) | 0,0260 | 0,39 (0,24; 0,53) | <0,0001 | Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e | 0,33 (0,002; 0,65) | 0,0490 | 0,45 (0,26; 0,65) | <0,0001 | IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos. - Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor–efecto de placebo. - CFQ-R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ. - Los datos del estudio 770-102 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ‑R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 770-103 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años. - Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. - En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC). Estudio 770-111: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D El estudio 770-111 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años o mayores con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D ). En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1. Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento). En la parte 1 del estudio 770-111, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) ( p <0,0001). El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 770-111 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la Tabla 5. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R . Tabla 8: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR #### Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF 1 | #### IMC #### (kg/m 2 ) | #### Puntuación (puntos) en el CFQ-R dominio respiratorio | #### hasta la semana 8 | #### a la semana 8 | #### hasta la semana 8 | Todos los pacientes (N = 39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo: | 10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) | #### Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n) Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8* | #### Mutación (n) | #### Cambio absoluto en el cloruro en el #### sudor #### (mmol/l) | #### Cambio absoluto en el porcentaje #### predicho de VEF 1 #### (puntos porcentuales) | #### a la semana 8 | #### a la semana 8 | G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R # (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) | –55 (–75; –34) –80 (–82; –79) –53 (–65; –35) –68† –6 (–16; –2) –54 (–84; –7) –78 (–82; –74) –74 (–93; –53) –61†† (–71; –54) | 8 (–1; 18) 20 (3; 36) 8 (–1; 18) 3† 3 (–1; 5) 9 (–20; 21) 11 (–1; 8) 11 (–2; 20) 5 (–3; 13) | *   No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas. †    Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas. ††   n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor. #     Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular. En la parte 2 del estudio 770-111, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %). Estudio 770-104 : estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR El estudio 770-104 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años o mayores que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de −0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15). Estudio 770-105 : estudio de extensión abierta En el estudio 770-105, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 770-102 y 770‑103 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 770-102 pasaron al estudio 770-105, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 770-103 pasaron al estudio 770-105, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. La Tabla 9 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 770-105, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 770-102 y 770-103. #### Tabla 9 : Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF 1 en el estudio 770-105 #### Estudio original y #### grupo de #### tratamiento | #### Duración del tratamiento #### con ivacaftor (semanas) | #### Cambio absoluto en el porcentaje #### predicho de VEF 1 desde el valor basal #### (puntos porcentuales) | #### N | #### Media (DE) | #### Estudio 770-102 | #### Ivacaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) | 144 | 72 | 9,4 (10,8) | #### Placebo | 0* | 67 | –1,2 (7,8)† | 96 | 55 | 9,5 (11,2) | #### Estudio 770-103 | #### Ivacaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) | 144 | 25 | 10,3 (12,4) | #### Placebo | 0* | 22 | –0,6 (10,1)† | 96 | 21 | 10,5 (11,5) | *   El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración. †    Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo. Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 770-105 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 770-102, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 770-103 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 770-105 (semana 48 hasta la semana 144). Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 770-105 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 770-105, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96. Para los pacientes que pasaron del estudio 770-103, el número de acontecimientos fue, en general, bajo. Estudio 770-110: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR En el estudio 770-110 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4). Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años o mayores (26 pacientes con placebo y 24 pacientes con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8). En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5). Para las variables secundarias de eficacia, no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos). Estudio 770-108: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 a menos de 6 años con la mutación G551D u otra mutación de apertura del canal En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N , S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR . Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ. Los pacientes del estudio 770-108 tenían de 2 a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del del gen CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D ( S549N ). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de 28 µg/g (95). Se evaluó la variable primaria de seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEF1 (variable exploratoria) de 3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg. El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de –0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 μg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de ≥200 μg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81). Estudio 770-124: estudio en paciente s pediátricos con FQ menores de 24 meses Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 1 mes a menos de 24 meses en un estudio de un solo grupo, abierto y de 24 semanas de duración (parte B solo), en el que 19 pacientes de 12 meses a menos de 24 meses (edad media de 15,2 meses al inicio), 11 pacientes de 6 meses a menos de 12 meses, 6 pacientes de 4 meses a menos de 6 meses y 7 pacientes (parte A/B) de 1 mes a menos de 4 meses fueron incluidos y tratados con ivacaftor en función de su edad y peso corporal. La edad media al inicio de cada cohorte fue de 15,2 meses, 9,0 meses, 4,5 meses y 1,9 meses, respectivamente. La variable primaria en la parte B y la parte A/B fue la seguridad durante las 24 semanas. La farmacocinética y el cambio absoluto del cloruro en el sudor desde el valor basal durante las 24 semanas de tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos) fueron las variables secundarias. Las variables terciarias incluyeron medidas de eficacia tales como la elastasa-1 fecal y parámetros de crecimiento. Para los pacientes de 1 mes a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, se proporcionan en la Tabla 10 las puntuaciones z medias (DE) del peso ajustado a la edad, de la estatura ajustada a la edad y del peso ajustado a la estatura. Tabla 10: Efecto de ivacaftor en los parámetros de crecimiento en pacientes de 1 mes a menos de 24 meses con valores iniciales y de la semana 24 #### Parámetro | #### Número #### de #### pacientes | #### Inicio | #### Camb io absoluto en la #### semana 24 | #### Media #### (DE) | #### Mediana #### (mín, máx) | #### Media #### (DE) | #### Mediana #### (mín, máx) | Puntuación z del peso ajustado a la edad | 41 | 0,00 (0,94) | 0,07 [−1.93; 1,79] | 0,45 (0,64) | 0,30 [−0,54; 2,66] | Puntuación z de la estatura ajustada a la edad | 40 | −0,03 (1,11) | −0,03 [−1,99, 2,79] | 0,44 (0,92) | 0,52 [− 1,81; 3,38] | Puntuación z del peso ajustado a la estatura | 40 | 0,07 (1,02) | 0,14 [−1,72; 2,16] | 0,32 (0,99) | 0,32 [−2,04; 2,22] | En los pacientes de 1 mes a menos de 24 meses, de los 24 sujetos con insuficiencia pancreática al inicio (definida como valores de elastasa‑1 fecal <200 µg/g), 14 tenían valores de elastasa 1 fecal por encima de 200 μg/g en la semana 24. En la población global de la parte B y la parte A/B, la mediana (mín.; máx.) del valor de elastasa-1 fecal (μg/g) fue de 55,5 (7,5; 500,0) al inicio. La mediana (mín., máx.) del cambio absoluto en la elastasa-1 fecal desde el valor basal (n = 40) hasta la semana 24 (n = 33) fue de 126,0 (–23,0; 423,5). Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tez acaftor/elexacaftor Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes de 12 años o mayores en tres estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de función mínima en el segundo alelo, n = 403) y controlados con tratamiento activo (pacientes homocigóticos para la mutación F508del , n = 107, o heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de apertura del canal o de actividad residual de CFTR en el segundo alelo, n = 258) y de 24, 4 y 8 semanas de duración, respectivamente. Los pacientes de todos los estudios fueron elegibles para pasar a estudios de extensión abierta a largo plazo (estudio 445-105 o estudio 445-110). Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información. Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con los comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes a partir de 6 años de edad con mutaciones no F508del en CFTR que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (n = 307) y en un estudio retrospectivo observacional (CFD-016; n = 422) de resultados clínicos en el mundo real. Población pediátrica Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años (n = 66) y en pacientes de 2 a menos de 6 años (n = 75) con al menos una mutación F508del en dos estudios abiertos de 24 semanas de duración (estudio 445-106 y estudio 445-111), respectivamente. Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10,60 (5,26) µg h/ml y de 0,768 (0,233) µg/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9. Absorción Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces. Cuando se administró junto con tezacaftor y elexacaftor, el aumento en el AUC fue similar (aproximadamente 3 veces y 2,5 a 4 veces, respectivamente). Por lo tanto, ivacaftor, administrado en monoterapia o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno. El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado. Distribu ción Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122). Biotransformación Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes. Eliminación Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos. Linealidad/No linealidad La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 0,735 [0,331] µg/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16,80 [6,14] µg h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. En los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh Clase B, puntuación 7 a 9), el AUC de ivacaftor aumentó aproximadamente el 50 % tras la administración de múltiples dosis durante 10 días de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.). Para obtener orientación sobre el uso adecuado y la modificación de la dosis, ver la Tabla 3 en la sección 4.2. Insuficiencia renal No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4). Raza En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29). Sexo Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos con ivacaftor en monoterapia no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes. Población pediátrica En la Tabla 11 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinada mediante un análisis compartimental. #### Tabla 1 1 : Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad #### Grupo de edad | #### Dosis | #### C mín, ee (µg/ml) | #### AUC 0-12 h,ee #### (µg h/ml) | 1 mes a menos de 2 meses (≥3 kg)* | 13,4 mg cada 24 h | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† | 2 meses a menos de 4 meses (≥3 kg)* | 13,4 mg cada 12 h | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† | 4 meses a menos de 6 meses (≥5 kg)* | 25 mg cada 12 h | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) | 6 meses a menos de 12 meses (≥5 kg a <7 kg) * | 25 mg cada 12 h | 0,336 | 5,41 | 6 meses a menos de 12 meses (7 kg a <14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) | 12 meses a menos de 24 meses (7 kg a <14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) | 12 meses a menos de 24 meses (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) | 2 a 5 años (<14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) | 2 a 5 años (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) | 6 a 11 años† (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) | 6 a 11 años† (≥25 kg) | 150 mg cada 12 h | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) | 12 a 17 años | 150 mg cada 12 h | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) | Adultos (≥18 años) | 150 mg cada 12 h | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) | *   Los pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad tenían una edad gestacional ≥37 semanas. †   Las exposiciones de 1 mes a menos de 4 meses de edad son predicciones basadas en simulaciones del modelo de FC de base fisiológica que incorpora datos del grupo de edad dado. ‡  Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar. §  Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Embarazo y fertilidad Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas. Desarrollo perinatal y posnatal Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Estudios en animales jóvenes Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02 Mecanismo de acción Ivacaftor en monoterapia Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR , que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme ( splicing defect ) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 770-111 (ver Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica y seguridad). Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema. Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Elexacaftor y tezacaftor son correctores de la proteína CFTR que se unen a sitios diferentes en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo para facilitar el procesamiento celular y el transporte de CFTR para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. Cuando se administra ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, el efecto combinado es un aumento de la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular, lo que produce un aumento de la actividad de CFTR medida según el transporte de cloruro mediado por CFTR. Ensayo de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR en células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan CFTR mutante La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor se determinó en estudios electrofisiológicos de cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones en CFTR individuales. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones selectas en CFTR. El umbral de respuesta de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR in vitro se determinó como un aumento neto de al menos el 10 % de lo normal con respecto al valor basal porque predice o se espera razonablemente que prediga la respuesta clínica. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor basal en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica. En la FQ, la presencia de una mutación en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de los datos in vitro en células FRT, probablemente dará lugar a una respuesta clínica. En la Tabla 6 se enumeran las mutaciones en CFTR incluidas en la indicación de tratamiento en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Las mutaciones en CFTR enumeradas en esta tabla no se deben utilizar en lugar de un diagnóstico de fibrosis quística, ni como único determinante a efectos de prescripción. Tabla 6. Mutaciones en CFTR identificadas que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de datos clínicos y/o datos in vitro 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K | E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E G178R G194R G194V G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P | H620Q H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S | N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N | S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T S945L*† S955P S977F S977F;R1438W‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H | Hay personas con FQ que presentan dos mutaciones raras en el gen CFTR que no son F508del no enumeradas en la Tabla 6. Siempre que no presenten dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR) (ver sección 4.1), pueden responder al tratamiento. En estos casos, se puede considerar el uso de Kaftrio cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. El diagnóstico individual de la FQ se debe basar en las guías diagnósticas y en el criterio clínico, ya que existe una variabilidad considerable en el fenotipo de los pacientes que presentan el mismo genotipo. * Mutaciones respaldadas por datos clínicos. † Mutaciones respaldadas por datos del mundo real en ≥5 pacientes. ‡ Mutaciones complejas/compuestas en las que un único alelo del gen CFTR presenta múltiples mutaciones; estas existen independientemente de la presencia de mutaciones en el otro alelo. Las mutaciones no citadas se incluyen en función del ensayo FRT, en el que una respuesta positiva es indicativa de una respuesta clínica. | Efectos farmacodinámicos Ivacaftor en monoterapia En los estudios 770-102 y 770-103 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR , ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor. En la parte 1 del estudio 770-111 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR , el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR , el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de −6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento. En el estudio 770-110, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR , la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de –21,87 mmol/l (IC del 95 %: –26,46; –17,28) en los pacientes de 18 años o mayores, y de –27,63 mmol/l (IC del 95 %: –37,16; –18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio. En el estudio 770-108 en pacientes de 2 a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –47 mmol/l (IC del 95 %: –58; –36) en la semana 24. En el estudio 770-124 en pacientes con FQ de 1 mes a menos de 24 meses, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –65,1 mmol/l (IC del 95 %: –71,6; –52,4) en la semana 24. Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses. Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor En el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de función mínima, el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −57,9 mmol/l (IC del 95 %: −61,3; −54,6). En el estudio 445-124 (pacientes a partir de 6 años de edad con una mutación apta no F508del en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 en comparación con placebo fue de –28,3 mmol/l (IC del 95 %: –32,1; –24,5 mmol/l; p <0,0001). Eficacia clínica y seguridad Ivacaftor en monoterapia Estudios 770-102 y 770-103 : estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho. Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado. El estudio 770-102 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años). El estudio 770-103 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base. La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 770-102 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 770-103. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 770-102 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 770-103. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 770-102 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 770-103. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 770-102. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 770-103. Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 7. #### Tabla 7 : Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 770-102 y 770-103 #### Estudio 770-102 | #### Estudio 770-102 3 | Variable | #### Diferencia del #### tratamiento a #### (IC del 95 %) | #### Valor p | #### Diferencia del tratamiento a #### (IC del 95 %) | #### Valor p | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQ ‑ R b (puntos) c | Hasta la semana 24 | 8,1 (4,7; 11,4) | <0,0001 | 6,1 (–1,4; 13,5) | 0,1092 | Hasta la semana 48 | 8,6 (5,3; 11,9) | <0,0001 | 5,1 (–1,6; 11,8) | 0,1354 | #### Riesgo relativo de exacerbación pulmonar | Hasta la semana 24 | 0,40d | 0,0016 | NA | NA | Hasta la semana 48 | 0,46d | 0,0012 | NA | NA | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg) | En la semana 24 | 2,8 (1,8; 3,7) | <0,0001 | 1,9 (0,9; 2,9) | 0,0004 | En la semana 48 | 2,7 (1,3; 4,1) | 0,0001 | 2,8 (1,3; 4,2) | 0,0002 | #### Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m 2 ) | En la semana 24 | 0,94 (0,62; 1,26) | <0,0001 | 0,81 (0,34; 1,28) | 0,0008 | En la semana 48 | 0,93 (0,48; 1,38) | <0,0001 | 1,09 (0,51; 1,67) | 0,0003 | #### Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z | Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e | 0,33 (0,04; 0,62) | 0,0260 | 0,39 (0,24; 0,53) | <0,0001 | Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e | 0,33 (0,002; 0,65) | 0,0490 | 0,45 (0,26; 0,65) | <0,0001 | IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos. - Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor–efecto de placebo. - CFQ-R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ. - Los datos del estudio 770-102 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ‑R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 770-103 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años. - Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. - En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC). Estudio 770-111: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D El estudio 770-111 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años o mayores con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D ). En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1. Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento). En la parte 1 del estudio 770-111, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) ( p <0,0001). El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 770-111 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la Tabla 5. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R . Tabla 8: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR #### Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF 1 | #### IMC #### (kg/m 2 ) | #### Puntuación (puntos) en el CFQ-R dominio respiratorio | #### hasta la semana 8 | #### a la semana 8 | #### hasta la semana 8 | Todos los pacientes (N = 39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo: | 10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) | #### Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n) Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8* | #### Mutación (n) | #### Cambio absoluto en el cloruro en el #### sudor #### (mmol/l) | #### Cambio absoluto en el porcentaje #### predicho de VEF 1 #### (puntos porcentuales) | #### a la semana 8 | #### a la semana 8 | G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R # (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) | –55 (–75; –34) –80 (–82; –79) –53 (–65; –35) –68† –6 (–16; –2) –54 (–84; –7) –78 (–82; –74) –74 (–93; –53) –61†† (–71; –54) | 8 (–1; 18) 20 (3; 36) 8 (–1; 18) 3† 3 (–1; 5) 9 (–20; 21) 11 (–1; 8) 11 (–2; 20) 5 (–3; 13) | *   No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas. †    Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas. ††   n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor. #     Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular. En la parte 2 del estudio 770-111, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %). Estudio 770-104 : estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR El estudio 770-104 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años o mayores que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de −0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15). Estudio 770-105 : estudio de extensión abierta En el estudio 770-105, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 770-102 y 770‑103 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 770-102 pasaron al estudio 770-105, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 770-103 pasaron al estudio 770-105, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. La Tabla 9 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 770-105, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 770-102 y 770-103. #### Tabla 9 : Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF 1 en el estudio 770-105 #### Estudio original y #### grupo de #### tratamiento | #### Duración del tratamiento #### con ivacaftor (semanas) | #### Cambio absoluto en el porcentaje #### predicho de VEF 1 desde el valor basal #### (puntos porcentuales) | #### N | #### Media (DE) | #### Estudio 770-102 | #### Ivacaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) | 144 | 72 | 9,4 (10,8) | #### Placebo | 0* | 67 | –1,2 (7,8)† | 96 | 55 | 9,5 (11,2) | #### Estudio 770-103 | #### Ivacaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) | 144 | 25 | 10,3 (12,4) | #### Placebo | 0* | 22 | –0,6 (10,1)† | 96 | 21 | 10,5 (11,5) | *   El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración. †    Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo. Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 770-105 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 770-102, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 770-103 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 770-105 (semana 48 hasta la semana 144). Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 770-105 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 770-105, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96. Para los pacientes que pasaron del estudio 770-103, el número de acontecimientos fue, en general, bajo. Estudio 770-110: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR En el estudio 770-110 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4). Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años o mayores (26 pacientes con placebo y 24 pacientes con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8). En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5). Para las variables secundarias de eficacia, no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos). Estudio 770-108: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 a menos de 6 años con la mutación G551D u otra mutación de apertura del canal En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N , S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR . Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ. Los pacientes del estudio 770-108 tenían de 2 a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del del gen CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D ( S549N ). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de 28 µg/g (95). Se evaluó la variable primaria de seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEF1 (variable exploratoria) de 3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg. El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de –0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 μg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de ≥200 μg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81). Estudio 770-124: estudio en paciente s pediátricos con FQ menores de 24 meses Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 1 mes a menos de 24 meses en un estudio de un solo grupo, abierto y de 24 semanas de duración (parte B solo), en el que 19 pacientes de 12 meses a menos de 24 meses (edad media de 15,2 meses al inicio), 11 pacientes de 6 meses a menos de 12 meses, 6 pacientes de 4 meses a menos de 6 meses y 7 pacientes (parte A/B) de 1 mes a menos de 4 meses fueron incluidos y tratados con ivacaftor en función de su edad y peso corporal. La edad media al inicio de cada cohorte fue de 15,2 meses, 9,0 meses, 4,5 meses y 1,9 meses, respectivamente. La variable primaria en la parte B y la parte A/B fue la seguridad durante las 24 semanas. La farmacocinética y el cambio absoluto del cloruro en el sudor desde el valor basal durante las 24 semanas de tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos) fueron las variables secundarias. Las variables terciarias incluyeron medidas de eficacia tales como la elastasa-1 fecal y parámetros de crecimiento. Para los pacientes de 1 mes a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, se proporcionan en la Tabla 10 las puntuaciones z medias (DE) del peso ajustado a la edad, de la estatura ajustada a la edad y del peso ajustado a la estatura. Tabla 10: Efecto de ivacaftor en los parámetros de crecimiento en pacientes de 1 mes a menos de 24 meses con valores iniciales y de la semana 24 #### Parámetro | #### Número #### de #### pacientes | #### Inicio | #### Camb io absoluto en la #### semana 24 | #### Media #### (DE) | #### Mediana #### (mín, máx) | #### Media #### (DE) | #### Mediana #### (mín, máx) | Puntuación z del peso ajustado a la edad | 41 | 0,00 (0,94) | 0,07 [−1.93; 1,79] | 0,45 (0,64) | 0,30 [−0,54; 2,66] | Puntuación z de la estatura ajustada a la edad | 40 | −0,03 (1,11) | −0,03 [−1,99, 2,79] | 0,44 (0,92) | 0,52 [− 1,81; 3,38] | Puntuación z del peso ajustado a la estatura | 40 | 0,07 (1,02) | 0,14 [−1,72; 2,16] | 0,32 (0,99) | 0,32 [−2,04; 2,22] | En los pacientes de 1 mes a menos de 24 meses, de los 24 sujetos con insuficiencia pancreática al inicio (definida como valores de elastasa‑1 fecal <200 µg/g), 14 tenían valores de elastasa 1 fecal por encima de 200 μg/g en la semana 24. En la población global de la parte B y la parte A/B, la mediana (mín.; máx.) del valor de elastasa-1 fecal (μg/g) fue de 55,5 (7,5; 500,0) al inicio. La mediana (mín., máx.) del cambio absoluto en la elastasa-1 fecal desde el valor basal (n = 40) hasta la semana 24 (n = 33) fue de 126,0 (–23,0; 423,5). Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tez acaftor/elexacaftor Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes de 12 años o mayores en tres estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de función mínima en el segundo alelo, n = 403) y controlados con tratamiento activo (pacientes homocigóticos para la mutación F508del , n = 107, o heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de apertura del canal o de actividad residual de CFTR en el segundo alelo, n = 258) y de 24, 4 y 8 semanas de duración, respectivamente. Los pacientes de todos los estudios fueron elegibles para pasar a estudios de extensión abierta a largo plazo (estudio 445-105 o estudio 445-110). Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información. Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con los comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes a partir de 6 años de edad con mutaciones no F508del en CFTR que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (n = 307) y en un estudio retrospectivo observacional (CFD-016; n = 422) de resultados clínicos en el mundo real. Población pediátrica Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años (n = 66) y en pacientes de 2 a menos de 6 años (n = 75) con al menos una mutación F508del en dos estudios abiertos de 24 semanas de duración (estudio 445-106 y estudio 445-111), respectivamente. Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10,60 (5,26) µg h/ml y de 0,768 (0,233) µg/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9. Absorción Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces. Cuando se administró junto con tezacaftor y elexacaftor, el aumento en el AUC fue similar (aproximadamente 3 veces y 2,5 a 4 veces, respectivamente). Por lo tanto, ivacaftor, administrado en monoterapia o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno. El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado. Distribu ción Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122). Biotransformación Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes. Eliminación Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos. Linealidad/No linealidad La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 0,735 [0,331] µg/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16,80 [6,14] µg h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. En los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh Clase B, puntuación 7 a 9), el AUC de ivacaftor aumentó aproximadamente el 50 % tras la administración de múltiples dosis durante 10 días de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.). Para obtener orientación sobre el uso adecuado y la modificación de la dosis, ver la Tabla 3 en la sección 4.2. Insuficiencia renal No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4). Raza En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29). Sexo Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos con ivacaftor en monoterapia no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes. Población pediátrica En la Tabla 11 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinada mediante un análisis compartimental. #### Tabla 1 1 : Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad #### Grupo de edad | #### Dosis | #### C mín, ee (µg/ml) | #### AUC 0-12 h,ee #### (µg h/ml) | 1 mes a menos de 2 meses (≥3 kg)* | 13,4 mg cada 24 h | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† | 2 meses a menos de 4 meses (≥3 kg)* | 13,4 mg cada 12 h | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† | 4 meses a menos de 6 meses (≥5 kg)* | 25 mg cada 12 h | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) | 6 meses a menos de 12 meses (≥5 kg a <7 kg) * | 25 mg cada 12 h | 0,336 | 5,41 | 6 meses a menos de 12 meses (7 kg a <14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) | 12 meses a menos de 24 meses (7 kg a <14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) | 12 meses a menos de 24 meses (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) | 2 a 5 años (<14 kg) | 50 mg cada 12 h | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) | 2 a 5 años (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) | 6 a 11 años† (≥14 kg a <25 kg) | 75 mg cada 12 h | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) | 6 a 11 años† (≥25 kg) | 150 mg cada 12 h | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) | 12 a 17 años | 150 mg cada 12 h | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) | Adultos (≥18 años) | 150 mg cada 12 h | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) | *   Los pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad tenían una edad gestacional ≥37 semanas. †   Las exposiciones de 1 mes a menos de 4 meses de edad son predicciones basadas en simulaciones del modelo de FC de base fisiológica que incorpora datos del grupo de edad dado. ‡  Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar. §  Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Embarazo y fertilidad Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas. Desarrollo perinatal y posnatal Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Estudios en animales jóvenes Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa sódica Succinato acetato de hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Manitol Sucralosa Laurilsulfato sódico (E487) ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 4 años. Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/papel de aluminio/polietileno (BOPET/PE/papel de aluminio/PE). Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre, Kalydeco 25 mg granulado en sobre, Kalydeco 50 mg granulado en sobre y Kalydeco 75 mg granulado en sobre Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno) Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre, Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre y Kalydeco 75 mg granulado en sobre Tamaño de envase de 28 sobres (contiene 4 estuches individuales con 7 sobres cada uno). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 6.1. Lista de excipientes Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa sódica Succinato acetato de hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Manitol Sucralosa Laurilsulfato sódico (E487) ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 4 años. Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora. ### 6.4. Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/papel de aluminio/polietileno (BOPET/PE/papel de aluminio/PE). Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre, Kalydeco 25 mg granulado en sobre, Kalydeco 50 mg granulado en sobre y Kalydeco 75 mg granulado en sobre Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno) Kalydeco 13,4 mg granulado en sobre, Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre y Kalydeco 75 mg granulado en sobre Tamaño de envase de 28 sobres (contiene 4 estuches individuales con 7 sobres cada uno). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlanda ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/12/782/003 EU/1/12/782/004 EU/1/12/782/006 EU/1/12/782/008 EU/1/12/782/009 EU/1/12/782/010 EU/1/12/782/011 ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012 Fecha de la última renovación: 29/abril/2022 ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos [https://www.ema.europa.eu](https://www.ema.europa.eu) .  * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/112782003/FT_112782003.pdf)