# Ficha técnica — CARBAGLU 200 mg COMPRIMIDOS DISPERSABLES | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/carbaglu-02246003/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de CARBAGLU 200 mg COMPRIMIDOS DISPERSABLES (02246003): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. 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Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Carbaglu 200 mg comprimidos dispersables ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 200 mg de ácido carglúmico. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido dispersable Los comprimidos son blancos y alargados con tres marcas ranuradas e impresas en uno de los lados. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Carbaglu está indicado en el tratamiento de - hiperamoniemia debida a una deficiencia primaria de la N-acetilglutamato sintasa. - hiperamoniemia debida a acidemia isovalérica. - hiperamoniemia debida a acidemia metilmalónica. - hiperamoniemia debida a acidemia propiónica. ### 4.2. Posología y forma de administración El tratamiento con Carbaglu debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos metabólicos. Posología: - Para la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa. Según la experiencia clínica, el tratamiento puede comenzar incluso desde el primer día de vida. La dosis inicial debe ser de 100 mg/kg hasta 250 mg/kg si es necesario. Posteriormente debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4). A largo plazo, puede no ser necesario aumentar la dosis según el peso corporal siempre que se consiga un control metabólico adecuado; las dosis diarias oscilan de 10 mg/kg a 100 mg/kg. Prueba de respuesta al ácido carglúmico Se recomienda comprobar la respuesta individual al ácido carglúmico antes de iniciar un tratamiento a largo plazo. Por ejemplo: - En un niño en coma, comenzar con una dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día y medir la concentración plasmática de amoníaco al menos antes de cada administración; debe normalizarse a las pocas horas de iniciar el tratamiento con Carbaglu. - En un paciente con hiperamoniemia moderada, administrar una dosis de prueba de entre 100 y 200 mg/kg/día durante 3 días con una administración constante de proteínas y determinar repetidamente la concentración plasmática de amoníaco (antes y 1 hora después de la comida); ajustar la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. - Para la acidemia isovalérica, acidemia metilmalónica y acidemia propiónica: El tratamiento debe comenzar tras la hiperamoniemia en pacientes con academia orgánica. La dosis diaria inicial debe ser 100 mg/kg, llegando hasta 250 mg/kg si fuese necesario. Después debe ajustarse individualmente para mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4). Deterioro renal : Se aconseja administrar Carbaglu con precaución a pacientes con función renal alterada. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo con la TFG. - Pacientes con deterioro renal moderado (TFG 30‑59 ml/min) - La dosis inicial recomendada es de 50 mg/kg/día a 125 mg/kg/día para pacientes que presenten hiperamonemia debido a una deficiencia de NAGS o a acidemia orgánica - A largo plazo, la dosis diaria oscilará en el rango de 5 mg/kg/día a 50 mg/kg/ día y debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. - Pacientes con deterioro renal grave (TFG ≤ 29 ml/min) - La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día a 40 mg/kg/día para pacientes que presenten hiperamonemia debido a una deficiencia de NAGS o a acidemia orgánica; - A largo plazo, la dosis diaria oscilará en el rango de 2 mg/kg/día a 20 mg/kg/día y debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. Población pediátrica Se han demostrado la seguridad y eficacia de Carbaglu para el tratamiento de pacientes pediátricos (del nacimiento a los 17 años de edad ) con hiperamonemia aguda o crónica debido a una deficiencia de NAGS e hiperamonemia aguda debido a acidemia isovalérica (AIV), acidemia propiónica (AP) o acidemia metilmalónica (AMM), y de acuerdo con estos datos , no se consideran necesarios los ajustes de posología en neonatos. Forma de administración: Este medicamento se debe administrar ÚNICAMENTE por vía oral (por ingestión o a través de una sonda nasogástrica usando una jeringa, si es necesario). Sobre la base de los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica, se recomienda dividir la dosis diaria total entre dos y cuatro dosis a administrar antes de las comidas. La rotura de los comprimidos por la mitad permite la mayor parte de los ajustes posológicos necesarios. Ocasionalmente, puede ser también útil el uso de cuartos de comprimido para ajustar la posología prescrita por el médico. Los comprimidos se pueden dispersar en un mínimo de 5-10 ml de agua y se pueden ingerir inmediatamente o administrarse mediante en impulso rápido con una jeringa a través de una sonda nasogástrica. La suspensión tiene un sabor ligeramente ácido. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1. La lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico (ver secciones 4.6 y 5.3). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Control terapéutico Los niveles plasmáticos de amoníaco y aminoácidos deben mantenerse dentro de los límites normales. Debido a que se dispone de pocos datos acerca de la seguridad del ácido carglúmico, se recomienda una vigilancia sistemática de las funciones hepática, renal y cardíaca y de los parámetros hematológicos. Tratamiento nutricional Pueden estar indicados la restricción proteínica y los suplementos de arginina en caso de baja tolerancia a las proteínas. Uso en pacientes con deterioro renal La dosis de Carbaglu se debe reducir en el caso de los pacientes con deterioro renal (ver sección 4.2). ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han efectuado estudios de interacciones específicos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos al uso del ácido carglúmico. Los estudios en animales han revelado una toxicidad para el desarrollo mínima (ver sección 5.3). Deberá prestarse especial atención a la prescripción a mujeres embarazadas. Lactancia Aunque se desconoce si el ácido carglúmico se secreta en la leche humana, ha resultado estar presente en la leche de las ratas en período de lactancia (ver sección 5.3). Por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. ### 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación, conforme a la clasificación de órganos del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (1≥/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras ( <1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. - Reacciones adversas en la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa Exploraciones complementarias | Poco frecuentes : aumento de las aminotransferasas | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes : aumento de la sudoración Frecuencia no conocida : erupción cutánea | - Reacciones adversas en la acidemia orgánica Trastornos cardíacos | Poco frecuente : bradicardia | Trastornos gastrointestinales | Poco frecuente: diarrea, vómitos | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Poco frecuente: pirexia | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuencia no conocida : erupción cutánea | Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc). ### 4.9. Sobredosis En un paciente tratado con ácido carglúmico, en el que se aumentó la dosis hasta 750 mg/kg/día, se produjeron síntomas de intoxicación que se pueden caracterizar como reacción simpaticomimética: taquicardia, sudor profuso, aumento de la secreción bronquial, aumento de la temperatura corporal y desasosiego. Estos síntomas desaparecieron al reducir la dosis. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Carbaglu está indicado en el tratamiento de - hiperamoniemia debida a una deficiencia primaria de la N-acetilglutamato sintasa. - hiperamoniemia debida a acidemia isovalérica. - hiperamoniemia debida a acidemia metilmalónica. - hiperamoniemia debida a acidemia propiónica. ### 4.2. Posología y forma de administración El tratamiento con Carbaglu debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos metabólicos. Posología: - Para la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa. Según la experiencia clínica, el tratamiento puede comenzar incluso desde el primer día de vida. La dosis inicial debe ser de 100 mg/kg hasta 250 mg/kg si es necesario. Posteriormente debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4). A largo plazo, puede no ser necesario aumentar la dosis según el peso corporal siempre que se consiga un control metabólico adecuado; las dosis diarias oscilan de 10 mg/kg a 100 mg/kg. Prueba de respuesta al ácido carglúmico Se recomienda comprobar la respuesta individual al ácido carglúmico antes de iniciar un tratamiento a largo plazo. Por ejemplo: - En un niño en coma, comenzar con una dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día y medir la concentración plasmática de amoníaco al menos antes de cada administración; debe normalizarse a las pocas horas de iniciar el tratamiento con Carbaglu. - En un paciente con hiperamoniemia moderada, administrar una dosis de prueba de entre 100 y 200 mg/kg/día durante 3 días con una administración constante de proteínas y determinar repetidamente la concentración plasmática de amoníaco (antes y 1 hora después de la comida); ajustar la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. - Para la acidemia isovalérica, acidemia metilmalónica y acidemia propiónica: El tratamiento debe comenzar tras la hiperamoniemia en pacientes con academia orgánica. La dosis diaria inicial debe ser 100 mg/kg, llegando hasta 250 mg/kg si fuese necesario. Después debe ajustarse individualmente para mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4). Deterioro renal : Se aconseja administrar Carbaglu con precaución a pacientes con función renal alterada. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo con la TFG. - Pacientes con deterioro renal moderado (TFG 30‑59 ml/min) - La dosis inicial recomendada es de 50 mg/kg/día a 125 mg/kg/día para pacientes que presenten hiperamonemia debido a una deficiencia de NAGS o a acidemia orgánica - A largo plazo, la dosis diaria oscilará en el rango de 5 mg/kg/día a 50 mg/kg/ día y debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. - Pacientes con deterioro renal grave (TFG ≤ 29 ml/min) - La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día a 40 mg/kg/día para pacientes que presenten hiperamonemia debido a una deficiencia de NAGS o a acidemia orgánica; - A largo plazo, la dosis diaria oscilará en el rango de 2 mg/kg/día a 20 mg/kg/día y debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. Población pediátrica Se han demostrado la seguridad y eficacia de Carbaglu para el tratamiento de pacientes pediátricos (del nacimiento a los 17 años de edad ) con hiperamonemia aguda o crónica debido a una deficiencia de NAGS e hiperamonemia aguda debido a acidemia isovalérica (AIV), acidemia propiónica (AP) o acidemia metilmalónica (AMM), y de acuerdo con estos datos , no se consideran necesarios los ajustes de posología en neonatos. Forma de administración: Este medicamento se debe administrar ÚNICAMENTE por vía oral (por ingestión o a través de una sonda nasogástrica usando una jeringa, si es necesario). Sobre la base de los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica, se recomienda dividir la dosis diaria total entre dos y cuatro dosis a administrar antes de las comidas. La rotura de los comprimidos por la mitad permite la mayor parte de los ajustes posológicos necesarios. Ocasionalmente, puede ser también útil el uso de cuartos de comprimido para ajustar la posología prescrita por el médico. Los comprimidos se pueden dispersar en un mínimo de 5-10 ml de agua y se pueden ingerir inmediatamente o administrarse mediante en impulso rápido con una jeringa a través de una sonda nasogástrica. La suspensión tiene un sabor ligeramente ácido. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1. La lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico (ver secciones 4.6 y 5.3). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Control terapéutico Los niveles plasmáticos de amoníaco y aminoácidos deben mantenerse dentro de los límites normales. Debido a que se dispone de pocos datos acerca de la seguridad del ácido carglúmico, se recomienda una vigilancia sistemática de las funciones hepática, renal y cardíaca y de los parámetros hematológicos. Tratamiento nutricional Pueden estar indicados la restricción proteínica y los suplementos de arginina en caso de baja tolerancia a las proteínas. Uso en pacientes con deterioro renal La dosis de Carbaglu se debe reducir en el caso de los pacientes con deterioro renal (ver sección 4.2). ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han efectuado estudios de interacciones específicos. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos al uso del ácido carglúmico. Los estudios en animales han revelado una toxicidad para el desarrollo mínima (ver sección 5.3). Deberá prestarse especial atención a la prescripción a mujeres embarazadas. Lactancia Aunque se desconoce si el ácido carglúmico se secreta en la leche humana, ha resultado estar presente en la leche de las ratas en período de lactancia (ver sección 5.3). Por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. ### 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación, conforme a la clasificación de órganos del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (1≥/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras ( <1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. - Reacciones adversas en la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa Exploraciones complementarias | Poco frecuentes : aumento de las aminotransferasas | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes : aumento de la sudoración Frecuencia no conocida : erupción cutánea | - Reacciones adversas en la acidemia orgánica Trastornos cardíacos | Poco frecuente : bradicardia | Trastornos gastrointestinales | Poco frecuente: diarrea, vómitos | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Poco frecuente: pirexia | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuencia no conocida : erupción cutánea | Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc). ### 4.9. Sobredosis En un paciente tratado con ácido carglúmico, en el que se aumentó la dosis hasta 750 mg/kg/día, se produjeron síntomas de intoxicación que se pueden caracterizar como reacción simpaticomimética: taquicardia, sudor profuso, aumento de la secreción bronquial, aumento de la temperatura corporal y desasosiego. Estos síntomas desaparecieron al reducir la dosis. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Aminoácidos y derivados; código ATC: A16AA05 Mecanismo de acción El ácido carglúmico es un análogo estructural del N-acetilglutamato, que es el activador natural de la carbamilfosfato sintetasa, la primera enzima del ciclo de la urea. Se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico activa la carbamilfosfato sintetasa hepática. A pesar de que la afinidad de la carbamilfosfato sintetasa por el ácido carglúmico es inferior que por el N-acetilglutamato, se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico estimula la carbamoilfosfatosintetasa y que es mucho más eficaz que el N-acetilglutamato como protector contra la intoxicación por amoníaco en ratas. Esto podría explicarse por las siguientes observaciones: i) La membrana mitocondrial es más fácilmente permeable para el ácido carglúmico que para el N-acetilglutamato ii) El ácido carglúmico es más resistente que el N-acetilglutamato a la hidrólisis por la aminoacilasa presente en el citosol. Efectos farmacodinámicos Se han realizado otros estudios en ratas en diferentes condiciones experimentales que conducen a una mayor disponibilidad del amoníaco (inanición, dieta sin proteínas o hiperproteica). Se observó que el ácido carglúmico reduce los niveles de amoníaco en sangre e incrementa los niveles de urea en sangre y orina, mientras que el contenido hepático de activadores de la carbamilfosfato sintetasa aumentó significativamente. Eficacia clínica y seguridad En pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, se demostró que el ácido carglúmico inducía una rápida normalización de los niveles plasmáticos de amoníaco, habitualmente en 24 horas. Cuando se instauró el tratamiento antes de que hubiese lesiones cerebrales irreversibles, los pacientes mostraron un crecimiento y un desarrollo psicomotor normales. En pacientes con acidemia orgánica (neonatos y no neonatos) el tratamiento con ácido carglúmico indujo una rápida disminución de los niveles plasmáticos de amoníaco, reduciendo el riesgo de complicaciones neurológicas. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Se ha estudiado la farmacocinética del ácido carglúmico en voluntarios sanos varones utilizando tanto el producto radiomarcado como el producto sin marcar. Absorción Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, se calcula que se absorbe aproximadamente el 30% del ácido carglúmico. Con esta dosis, en 12 voluntarios que tomaron Carbaglu comprimidos, la concentración plasmática máxima fue 2,6 µg/ml (media; intervalo 1,8-4,8) después de 3 horas (media; intervalo 2-4). Distribución La curva de eliminación plasmática del ácido carglúmico es bifásica, con una fase rápida durante las primeras 12 horas tras la administración, seguida de una fase lenta (semivida terminal de hasta 28 horas). No hay difusión en los eritrocitos. No se ha determinado la fijación a proteínas. Biotransformación Una parte del ácido carglúmico se metaboliza. Se ha sugerido que, dependiendo de su actividad, la flora bacteriana intestinal podría contribuir a la iniciación del proceso de degradación, por lo que daría lugar a un grado de metabolismo de la molécula variable. Un metabolito que se ha identificado en las heces es el ácido glutámico. Los metabolitos se detectan en plasma con un pico a las 36-48 horas y un declive muy lento (semivida alrededor de 100 horas). El producto final del metabolismo del ácido carglúmico es el dióxido de carbono, que se elimina a través de los pulmones. Eliminación Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, el 9% de la dosis inalterada se excreta en la orina y hasta el 60% en las heces. Se midieron los niveles plasmáticos de ácido carglúmico en pacientes de todas las categorías de edad, desde recién nacidos a adolescentes, tratados con diversas dosis diarias (7 – 122 mg/kg/día). Su intervalo era compatible con los medidos en adultos sanos, incluso en niños recién nacidos. Cualquiera que fuese la dosis diaria, disminuyeron lentamente durante 15 horas hasta niveles alrededor de 100 ng/ml. Poblaciones especiales Pacientes con deterioro renal La farmacocinética del ácido carglúmico en sujetos con deterioro renal se comparó con la de sujetos con una función renal normal tras la administración por vía oral de una dosis única de Carbaglu 40 mg/kg o 80 mg/kg. La Cmáx y la AUC0-T del ácido carglúmico se resumen en la tabla de abajo. La razón de las medias geométricas (90 % IC) de AUC0-T en sujetos con deterioro renal leve, moderado y grave en relación con los sujetos de control comparados con una función renal normal fue aproximadamente del 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) y el 6,9 (4,79; 9,96), respectivamente. El aclaramiento renal (CLr) disminuyó 0,79; 0,53 y 0,15 veces en sujetos con deterioro renal leve, moderado y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Se considera que los cambios en la farmacocinética del ácido carglúmico junto con una función renal alterada tienen relevancia clínica, y se garantizarían ajustes de la dosis en sujetos con deterioro renal moderado y grave [ver Posología y forma de administración (4.2)]. Media (± DE) Cmáx y AUC0-T del ácido carglúmico tras la administración por vía oral de una sola dosis de Carbaglu 80 mg/kg o 40 mg/kg en sujetos con deterioro renal y sujetos de control comparados con una función renal normal #### Parámetros farmacocinéticos | #### Función normal (1a) N = 8 | #### Deterioro leve N = 7 | #### Deterioro moderado N = 6 | #### Función normal (1b) N = 8 | #### Deterioro grave N = 6 | #### 80 mg/kg | #### 40 mg/kg | Cmáx (ng/ml) | 2.982,9 (552,1) | 5.056,1 (2074,7) | 6.018,8 (2.041,0) | 1.890,4 (900,6) | 8.841,8 (4.307,3) | ABC0-T (ng*h/ml) | 28.312,7 (6.204,1) | 53.559,3 (20.267,2) | 80.543,3 (22.587,6) | 20.212,0 (6.185,7) | 144.924,6 (65.576,0) | ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios farmacológicos de seguridad han demostrado que Carbaglu administrado oralmente a dosis de 250, 500, 1.000 mg/kg no provoca efectos estadísticamente significativos en la respiración, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Carbaglu no ha mostrado una actividad mutagénica significativa en una batería de pruebas de genotoxicidad efectuadas in vitro (prueba de Ames, análisis de linfocitos humanos en metafase) e in vivo (prueba de micronúcleo en ratas). Dosis únicas de ácido carglúmico de hasta 2.800 mg/kg administradas oralmente y 239 mg/kg administradas intravenosamente no indujeron ninguna mortalidad o signos clínicos anormales en ratas adultas. En ratas recién nacidas que recibieron ácido carglúmico diariamente por sonda oral durante 18 días así como en ratas jóvenes que recibieron ácido carglúmico diariamente durante 26 semanas, el nivel sin efecto observado (NSEO) se estableció en 500 mg/kg/día y el nivel sin efecto adverso observado (NSEAO) se estableció en 1.000 mg/kg/día. No se han observado efectos adversos sobre la fertilidad de hombres ni de mujeres. En ratas y conejos, no se han observado indicios de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad hasta dosis maternotóxicas dando lugar a una exposición 50 veces mayor en ratas, y 7 veces mayor en conejos, en comparación con seres humanos. El ácido carglúmico se secreta en la leche de las ratas en período de lactancia y, aunque los parámetros de desarrollo no se vieron afectados, hubo algunos efectos sobre el peso/aumento de peso de las crías lactantes de madres tratadas con 500 mg/kg/día, y una mortalidad más alta en las crías de madres tratadas con 2.000 mg/kg/día, una dosis que produjo maternotoxicidad. Las exposiciones sistémicas de las madres tras 500 y 2.000 mg/kg/día fueron 25 y 70 veces la exposición humana esperada, respectivamente. No se ha realizado ningún ensayo de carcinogenicidad con el ácido carglúmico. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Aminoácidos y derivados; código ATC: A16AA05 Mecanismo de acción El ácido carglúmico es un análogo estructural del N-acetilglutamato, que es el activador natural de la carbamilfosfato sintetasa, la primera enzima del ciclo de la urea. Se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico activa la carbamilfosfato sintetasa hepática. A pesar de que la afinidad de la carbamilfosfato sintetasa por el ácido carglúmico es inferior que por el N-acetilglutamato, se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico estimula la carbamoilfosfatosintetasa y que es mucho más eficaz que el N-acetilglutamato como protector contra la intoxicación por amoníaco en ratas. Esto podría explicarse por las siguientes observaciones: i) La membrana mitocondrial es más fácilmente permeable para el ácido carglúmico que para el N-acetilglutamato ii) El ácido carglúmico es más resistente que el N-acetilglutamato a la hidrólisis por la aminoacilasa presente en el citosol. Efectos farmacodinámicos Se han realizado otros estudios en ratas en diferentes condiciones experimentales que conducen a una mayor disponibilidad del amoníaco (inanición, dieta sin proteínas o hiperproteica). Se observó que el ácido carglúmico reduce los niveles de amoníaco en sangre e incrementa los niveles de urea en sangre y orina, mientras que el contenido hepático de activadores de la carbamilfosfato sintetasa aumentó significativamente. Eficacia clínica y seguridad En pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, se demostró que el ácido carglúmico inducía una rápida normalización de los niveles plasmáticos de amoníaco, habitualmente en 24 horas. Cuando se instauró el tratamiento antes de que hubiese lesiones cerebrales irreversibles, los pacientes mostraron un crecimiento y un desarrollo psicomotor normales. En pacientes con acidemia orgánica (neonatos y no neonatos) el tratamiento con ácido carglúmico indujo una rápida disminución de los niveles plasmáticos de amoníaco, reduciendo el riesgo de complicaciones neurológicas. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Se ha estudiado la farmacocinética del ácido carglúmico en voluntarios sanos varones utilizando tanto el producto radiomarcado como el producto sin marcar. Absorción Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, se calcula que se absorbe aproximadamente el 30% del ácido carglúmico. Con esta dosis, en 12 voluntarios que tomaron Carbaglu comprimidos, la concentración plasmática máxima fue 2,6 µg/ml (media; intervalo 1,8-4,8) después de 3 horas (media; intervalo 2-4). Distribución La curva de eliminación plasmática del ácido carglúmico es bifásica, con una fase rápida durante las primeras 12 horas tras la administración, seguida de una fase lenta (semivida terminal de hasta 28 horas). No hay difusión en los eritrocitos. No se ha determinado la fijación a proteínas. Biotransformación Una parte del ácido carglúmico se metaboliza. Se ha sugerido que, dependiendo de su actividad, la flora bacteriana intestinal podría contribuir a la iniciación del proceso de degradación, por lo que daría lugar a un grado de metabolismo de la molécula variable. Un metabolito que se ha identificado en las heces es el ácido glutámico. Los metabolitos se detectan en plasma con un pico a las 36-48 horas y un declive muy lento (semivida alrededor de 100 horas). El producto final del metabolismo del ácido carglúmico es el dióxido de carbono, que se elimina a través de los pulmones. Eliminación Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, el 9% de la dosis inalterada se excreta en la orina y hasta el 60% en las heces. Se midieron los niveles plasmáticos de ácido carglúmico en pacientes de todas las categorías de edad, desde recién nacidos a adolescentes, tratados con diversas dosis diarias (7 – 122 mg/kg/día). Su intervalo era compatible con los medidos en adultos sanos, incluso en niños recién nacidos. Cualquiera que fuese la dosis diaria, disminuyeron lentamente durante 15 horas hasta niveles alrededor de 100 ng/ml. Poblaciones especiales Pacientes con deterioro renal La farmacocinética del ácido carglúmico en sujetos con deterioro renal se comparó con la de sujetos con una función renal normal tras la administración por vía oral de una dosis única de Carbaglu 40 mg/kg o 80 mg/kg. La Cmáx y la AUC0-T del ácido carglúmico se resumen en la tabla de abajo. La razón de las medias geométricas (90 % IC) de AUC0-T en sujetos con deterioro renal leve, moderado y grave en relación con los sujetos de control comparados con una función renal normal fue aproximadamente del 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) y el 6,9 (4,79; 9,96), respectivamente. El aclaramiento renal (CLr) disminuyó 0,79; 0,53 y 0,15 veces en sujetos con deterioro renal leve, moderado y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Se considera que los cambios en la farmacocinética del ácido carglúmico junto con una función renal alterada tienen relevancia clínica, y se garantizarían ajustes de la dosis en sujetos con deterioro renal moderado y grave [ver Posología y forma de administración (4.2)]. Media (± DE) Cmáx y AUC0-T del ácido carglúmico tras la administración por vía oral de una sola dosis de Carbaglu 80 mg/kg o 40 mg/kg en sujetos con deterioro renal y sujetos de control comparados con una función renal normal #### Parámetros farmacocinéticos | #### Función normal (1a) N = 8 | #### Deterioro leve N = 7 | #### Deterioro moderado N = 6 | #### Función normal (1b) N = 8 | #### Deterioro grave N = 6 | #### 80 mg/kg | #### 40 mg/kg | Cmáx (ng/ml) | 2.982,9 (552,1) | 5.056,1 (2074,7) | 6.018,8 (2.041,0) | 1.890,4 (900,6) | 8.841,8 (4.307,3) | ABC0-T (ng*h/ml) | 28.312,7 (6.204,1) | 53.559,3 (20.267,2) | 80.543,3 (22.587,6) | 20.212,0 (6.185,7) | 144.924,6 (65.576,0) | ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios farmacológicos de seguridad han demostrado que Carbaglu administrado oralmente a dosis de 250, 500, 1.000 mg/kg no provoca efectos estadísticamente significativos en la respiración, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Carbaglu no ha mostrado una actividad mutagénica significativa en una batería de pruebas de genotoxicidad efectuadas in vitro (prueba de Ames, análisis de linfocitos humanos en metafase) e in vivo (prueba de micronúcleo en ratas). Dosis únicas de ácido carglúmico de hasta 2.800 mg/kg administradas oralmente y 239 mg/kg administradas intravenosamente no indujeron ninguna mortalidad o signos clínicos anormales en ratas adultas. En ratas recién nacidas que recibieron ácido carglúmico diariamente por sonda oral durante 18 días así como en ratas jóvenes que recibieron ácido carglúmico diariamente durante 26 semanas, el nivel sin efecto observado (NSEO) se estableció en 500 mg/kg/día y el nivel sin efecto adverso observado (NSEAO) se estableció en 1.000 mg/kg/día. No se han observado efectos adversos sobre la fertilidad de hombres ni de mujeres. En ratas y conejos, no se han observado indicios de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad hasta dosis maternotóxicas dando lugar a una exposición 50 veces mayor en ratas, y 7 veces mayor en conejos, en comparación con seres humanos. El ácido carglúmico se secreta en la leche de las ratas en período de lactancia y, aunque los parámetros de desarrollo no se vieron afectados, hubo algunos efectos sobre el peso/aumento de peso de las crías lactantes de madres tratadas con 500 mg/kg/día, y una mortalidad más alta en las crías de madres tratadas con 2.000 mg/kg/día, una dosis que produjo maternotoxicidad. Las exposiciones sistémicas de las madres tras 500 y 2.000 mg/kg/día fueron 25 y 70 veces la exposición humana esperada, respectivamente. No se ha realizado ningún ensayo de carcinogenicidad con el ácido carglúmico. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Celulosa microcristalina laurilsulfato sódico hipromelosa croscarmelosa sódica sílice coloidal anhidro estearilfumarato sódico ### 6.2. Incompatibilidades No aplicable ### 6.3. Periodo de validez 36 meses Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: 3 meses ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: No refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30° C. Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Envases de polietileno de alta densidad de 5, 15 ó 60 comprimidos, cerrados con un tapón de polipropileno con seguro para niños con una unidad desecante. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. ### 6.1. Lista de excipientes Celulosa microcristalina laurilsulfato sódico hipromelosa croscarmelosa sódica sílice coloidal anhidro estearilfumarato sódico ### 6.2. Incompatibilidades No aplicable ### 6.3. Periodo de validez 36 meses Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: 3 meses ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: No refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30° C. Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Envases de polietileno de alta densidad de 5, 15 ó 60 comprimidos, cerrados con un tapón de polipropileno con seguro para niños con una unidad desecante. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francia ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/246/001 (15 comprimidos dispersables) EU/1/02/246/002 (60 comprimidos dispersables) EU/1/02/246/003 (5 comprimidos dispersables) ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 24 de enero de 2003 Fecha de la renovación: 20 de mayo de 2008 ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [http://www.ema.europa.eu](https://www.emea.europa.eu) * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/02246003/FT_02246003.pdf)