# Ficha técnica — ATTROGY 250 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/medicamento/attrogy-1251929001/ficha-tecnica/ Descripción: Ficha técnica oficial segmentada de ATTROGY 250 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA (1251929001): 28 secciones con composición, forma farmacéutica, indicaciones, posología, contraindicaciones, interacciones, embarazo, lactancia, efectos adversos y más. 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Fertilidad, embarazo y lactancia - 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - 4.8. Reacciones adversas - 4.9. Sobredosis - 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS - 5.1. Propiedades farmacodinámicas - 5.2. Propiedades farmacocinéticas - 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad - 6. DATOS FARMACÉUTICOS - 6.1. Lista de excipientes - 6.2. Incompatibilidades - 6.3. Periodo de validez - 6.4. Precauciones especiales de conservación - 6.5. Naturaleza y contenido del envase - 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ### 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Attrogy 250 mg comprimidos recubiertos con película ### 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de diflunisal. Excipiente(s) con efecto conocido Cada comprimido contiene 60 microgramos del colorante amarillo anaranjado (E110). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. ### 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido recubierto, de color naranja claro, con forma de cápsula, biconvexo, con la inscripción «D250» en una cara y liso en la otra. El comprimido tiene una anchura de 6,35 mm y una longitud de 14,29 mm. ### 4. DATOS CLÍNICOS ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Attrogy está indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2. ### 4.2. Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada de diflunisal es de un comprimido de 250 mg que se toma dos veces al día. Los comprimidos deben tomarse preferiblemente con alimentos para reducir el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (ver sección 4.4). Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada que sean más propensos a las reacciones adversas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en ausencia de insuficiencia renal o hepática grave (véanse las secciones 4.3 y 4.4). El tratamiento debe revisarse periódicamente y suspenderse si no se percibe ningún beneficio o se produce intolerancia. Insuficiencia renal Dado que diflunisal y sus principales metabolitos se eliminan principalmente por los riñones, su semivida se prolonga en pacientes con una función renal reducida. Diflunisal está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (RFV de ?30 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). Diflunisal está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh; ver sección 4.3). Población pediátrica No existe un uso relevante de diflunisal en la población pediátrica para la indicación de amiloidosis ATTRh. Forma de administración Se recomienda tragar los comprimidos enteros, sin triturarlos ni masticarlos, debido al sabor amargo. Los pacientes que estén tomando antiácidos deben dejar un intervalo de 2 horas entre la administración de diflunisal y la administración de medicamentos antiácidos. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Ataques asmáticos agudos anteriores, urticaria, rinitis o angioedema precipitados por ácido acetilsalicílico u otros AINE, debido al riesgo de reacción cruzada. Hemorragia gastrointestinal activa. Insuficiencia cardíaca grave (ver sección 4.4). Insuficiencia renal grave (RFV ≤ 30 ml/min) (véase sección 4.4). Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C; véase sección 4.4). Utilización durante el tercer trimestre del embarazo y en las madres en período de lactancia (ver sección 4.6). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Los pacientes tratados con AINEs a largo plazo, como diflunisal, deben someterse a una supervisión médica regular para vigilar las reacciones adversas. Los pacientes de edad avanzada son especialmente susceptibles a las reacciones adversas de los AINE, especialmente las hemorragias gastrointestinales y la perforación, que pueden ser mortales. No se recomienda el uso prolongado de AINE en estos pacientes. Cuando sea necesario un tratamiento prolongado, se deberá vigilar periódicamente a los pacientes. Debe evitarse el uso con AINE concomitantes, incluidos inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (véase la sección 4.5). Efectos gastrointestinales Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o úlceras. En pacientes con úlceras pépticas activas, el tratamiento solo debe iniciarse si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo potencial de reacciones adversas. Se han notificado casos de hemorragia gastrointestinal, ulceración o perforación, que pueden ser mortales, con todos los AINE en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o con una historia previa de acontecimientos gastrointestinales graves. Se debe considerar el establecer una vigilancia estrecha y un tratamiento profiláctico estándar, como los inhibidores de la bomba de protones, para reducir el riesgo de efectos gastrointestinales causados por los AINE en pacientes con riesgo de sufrir efectos adversos gastrointestinales. Si se produce hemorragia gastrointestinal o ulceración, debe interrumpirse el tratamiento. Efectos sobre la función renal Se han notificado casos de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria y ocasionalmente síndrome nefrótico en pacientes tratados con diflunisal. En pacientes con un flujo sanguíneo renal reducido en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la perfusión renal, la administración de un AINE puede precipitar la descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir esta reacción son aquellos con insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus, edad avanzada, reducción del volumen extracelular, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis o uso concomitante de cualquier medicamento nefrotóxico. Los AINE deben administrarse con precaución y se debe vigilar la función renal en cualquier paciente que pueda tener una reserva renal leve o moderadamente reducida. La interrupción de la terapia con el AINE suele ir seguida de la recuperación hasta el estado previo al tratamiento. Diflunisal no se ha estudiado en pacientes con amiloidosis ATTR con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en fase final y no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.3). Dado que diflunisal y sus principales metabolitos conjugados se eliminan principalmente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal significativa deben ser monitorizados estrechamente. Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares Se requiere un seguimiento y asesoramiento adecuados para los pacientes con antecedentes de hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva de leve a moderada, ya que se han notificado retención de líquidos y edema asociados con el tratamiento con AINE. Los datos de los ensayos clínicos y epidemiológicos indican que el uso de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en un tratamiento a largo plazo) puede asociarse a un pequeño aumento del riesgo de episodios trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus). No se dispone de datos suficientes para excluir tal riesgo para diflunisal. Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica comprobada, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular solo deben tratarse con diflunisal tras un examen exhaustivo. Debe hacerse una consideración similar antes de iniciar el tratamiento a largo plazo de pacientes con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo, intervalo QTc prolongado). Infecciones Diflunisal debe utilizarse con especial cuidado en presencia de una infección existente, ya que puede enmascarar los signos y síntomas habituales de infección. Función plaquetaria Diflunisal es un inhibidor de la función plaquetaria. Los pacientes que toman diflunisal y que pueden verse afectados negativamente por cambios en la función plaquetaria, como los que presentan trastornos de la coagulación o los que toman medicamentos anticoagulantes, deben ser vigilados estrechamente. Efectos oculares Debido a los informes de hallazgos oculares adversos con los AINE enumerados en la sección 4.8, se recomienda que los pacientes que presenten molestias oculares durante el tratamiento con diflunisal se sometan a evaluaciones oftalmológicas. Enfermedades respiratorias exacerbadas por los AINE Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes que padezcan o tengan antecedentes de asma bronquial. Se ha notificado que los AINE precipitan el broncoespasmo en algunos pacientes. Efectos hepáticos Los pacientes en tratamiento con diflunisal que presenten signos o síntomas que sugieran una enfermedad hepática, o en los que se hayan realizado pruebas anormales de la función hepática, deberán ser evaluados para detectar indicios de efectos más graves en la función hepática. Si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, si aparecen signos o síntomas de enfermedad hepática o si se producen manifestaciones sistémicas como eosinofilia o erupción cutánea, se debe interrumpir el tratamiento con diflunisal. Excipientes Attrogy contiene el colorante amarillo anaranjado de aluminio (E110), que puede provocar reacciones de tipo alérgico. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio». ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se deben evitar las siguientes combinaciones con diflunisal: Acetazolamida Los informes de casos sugieren un mayor riesgo de acidosis metabólica cuando la acetazolamida se utiliza simultáneamente con derivados del ácido salicílico. Los estudios experimentales muestran que los derivados del ácido salicílico, como diflunisal, aumentan la concentración farmacológicamente activa libre de acetazolamida. Anticoagulantes Los AINE inhiben la agregación plaquetaria y se ha demostrado que prolongan el tiempo de sangrado en algunos pacientes. Las personas que reciban diflunisal y que padezcan trastornos de la coagulación preexistentes o que estén recibiendo tratamiento anticoagulante concomitante, deben ser vigiladas cuidadosamente. Esto se aplica a todas las terapias anticoagulantes, incluidos los antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, la warfarina), las heparinas y los anticoagulantes orales directos (ACODs, por ejemplo, rivaroxabán). Puede ser necesario ajustar la dosis de los anticoagulantes orales. Indometacina Diflunisal reduce la eliminación renal y la glucuronidación de la indometacina, lo que da lugar a un aumento sustancial de los niveles plasmáticos de indometacina. Metotrexato Diflunisal puede producir disfunciones renales que dan lugar a una reducción de la excreción del metotrexato. Diflunisal también puede competir por los transportadores de fármacos responsables de excretar el metotrexato (p. ej., OAT1 y OAT3). Otros AINEs y ácido acetilsalicílico No se recomienda el uso concomitante de diflunisal y otros AINEs (incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2) debido a la mayor posibilidad de toxicidad gastrointestinal. Corticosteroides El riesgo de hemorragia gastrointestinal y úlceras asociadas a los AINE aumenta cuando se utilizan con corticosteroides. Tacrólimus Existe un posible aumento del riesgo de nefrotoxicidad cuando los AINE se administran con tacrolimus. Antiagregantes plaquetarios e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal cuando se utiliza simultáneamente con AINE. Combinaciones que requieren precauciones especiales o ajustes de la dosis : Antiácidos La administración conjunta de hidróxido de aluminio reduce la absorción de diflunisal. Los medicamentos deben tomarse con un intervalo de 2 horas. Ciclosporina La administración de AINE junto con la ciclosporina se ha asociado a un aumento de la toxicidad inducida por la ciclosporina, posiblemente debido a la disminución de la síntesis de la prostaciclin renal. Los AINE deben utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con ciclosporina y la función renal debe monitorizarse cuidadosamente. Antihipertensivos Los efectos antihipertensivos de algunos medicamentos para combatir la hipertensión, como los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos, pueden verse reducidos cuando se utilizan de forma concomitante con AINE. Por lo tanto, debe actuarse con cautela al considerar la adición de la terapia AINE al régimen de un paciente que toma un tratamiento antihipertensivo. Glucósidos cardíacos Se ha notificado un aumento de la concentración de digoxina sérica con el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, indometaceina y otros AINE. Por lo tanto, cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento concomitante con digoxina y AINE, deben monitorizarse estrechamente los niveles séricos de digoxina. Diuréticos Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos. Los diuréticos pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad de los AINE. Litio El uso concomitante de indometacina con litio produjo una elevación clínicamente relevante del litio plasmático y la reducción de la eliminación renal del litio en pacientes psiquiátricos y sujetos normales con concentraciones plasmáticas de litio en estado continuo. Este efecto se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y existe la posibilidad de un efecto similar con otros AINE. En consecuencia, cuando se administran de forma concomitante un AINE y litio, se debe observar atentamente al paciente para detectar los signos de toxicidad por litio. Además, debe aumentarse la frecuencia de la monitorización de las concentraciones séricas de litio al inicio de dicha terapia de combinación. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo A partir de la 20a semana de embarazo, el uso de diflunisal puede causar oligohidramnios como consecuencia de la disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento. Además, se han notificado casos de constricción del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no debe administrarse diflunisal a menos que sea claramente necesario. Si es necesario el tratamiento con diflunisal, se debe realizar una vigilancia prenatal del oligohidramnios y la constricción del conducto arterioso desde la semana gestacional 20 hasta el tercer trimestre del embarazo (semana 28), cuando diflunisal está contraindicado. El tratamiento con diflunisal debe interrumpirse si se encuentran oligohidramnios o constricción del conducto arterioso. Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a: - toxicidad cardiopulmonar (constricción/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar); - disfunción renal (véase más arriba); la madre y el neonato, al final del embarazo, a: - posible prolongación del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que puede producirse incluso en dosis muy bajas; - inhibición de las contracciones uterinas, que producen un parto retardado o prolongado. Por consiguiente, diflunisal está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (véase la sección 4.3). Lactancia Diflunisal se excreta en la leche humana hasta el punto de que es probable que se produzcan efectos sobre el recién nacido/niño lactante. Diflunisal está contraindicado durante la lactancia materna (véase la sección 4.3). Fertilidad El uso de diflunisal puede afectar a la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. En mujeres que tengan dificultades para concebir o cuya infertilidad esté siendo investigada, debe considerarse la retirada de diflunisal. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Se espera que la influencia de diflunisal sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sea nula o insignificante. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes e importantes notificadas en relación con diflunisal son gastrointestinales. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC) y las categorías de frecuencia utilizando la convención estándar: Muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1 000 a <1/100), raros (?1/10 000 a <1/1 000), muy raros (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1 Lista tabulada de reacciones adversas #### C lasificación por #### órganos y sistemas | #### Muy #### frecuentes | #### Frecuentes | #### Poco frecuentes | #### Muy raros | Infecciones e infestaciones | Gastroenteritis vírica | Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica | Trastornos del sistema inmunitario | Reacción anafiláctica aguda con broncoespasmo, angioedema, vasculitis por hipersensibilidad, síndrome de hipersensibilidad | Trastornos psiquiátricos | Depresión, alucinaciones, nerviosismo, confusión | Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza, mareo, somnolencia, insomnio | Vértigo, sensación de mareo, parestesias | Trastornos oculares | Hipertensión ocular | Perturbaciones visuales transitorias, incluida la visión borrosa | Trastornos del oído y del laberinto | Tinnitus | Trastornos cardíacos | Insuficiencia cardiaca | Palpitaciones, síncope | Trastornos vasculares | Hipertensión | Vasculitis alérgica | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | Rinitis, asma | Trastornos gastrointestinales | Dispepsia | Dolor gastrointestinal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, flatulencia, perforación gastrointestinal y sangrado, enfermedad de reflujo gastroesofágico | Úlcera péptica, anorexia, gastritis, hematemesis, melena, estomatitis ulcerosa, exacerbación de la colitis y enfermedad de Crohn | Trastornos hepatobiliares | Ictericia, acompañada a veces con fiebre, colestasis, anormalidad de la función hepática, hepatitis | Elevación de las transaminasas | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea, sudoración, dermatitis, eritema | Prurito, sequedad de las mucosas, estomatitis, fotosensibilidad, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Calambres musculares | Trastornos renales y urinarios | Insuficiencia renal, proteinuria | Disuria, insuficiencia renal, nefritis intersticial, hematuria, síndrome nefrótico | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga, edema, edema periférico, dolor torácico, saciedad precoz, | Astenia, pérdida de apetito | Investigaciones | Sangre oculta positiva, disminución del hematocrito | Se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente en unos pocos pacientes tratados con diflunisal. Este síndrome manifiesta los siguientes síntomas: fiebre, escalofríos, reacciones cutáneas de distinta gravedad, cambios en la función hepática, ictericia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal, adenitis, artralgia, mialgia, artritis, anorexia, desorientación. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V . ### 4.9. Sobredosis Los signos y síntomas más comunes observados con la sobredosis son somnolencia, mareo, vómitos, náuseas, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, hiperventilación, taquicardia, sudoración, tinnitus, desorientación, estupor, excitación y coma. También se han notificado casos de disminución de la producción de orina y parada cardiorrespiratoria. La dosis más baja de diflunisal administrado solo en la que se comunicó el fallecimiento del paciente fue de 15 g. También se ha reportado muerte por una sobredosis mixta de medicamentos que incluía 7,5 g de diflunisal. En caso de sobredosis reciente, el estómago debe vaciarse induciendo el vómito o mediante lavado gástrico. El paciente debe ser observado cuidadosamente y recibir un tratamiento sintomático y de apoyo. Para facilitar la eliminación urinaria del fármaco, intente mantener la función renal. Debido al alto grado de unión de las proteínas, no se recomienda hemodiálisis. Controlar la función renal y hepática, así como el estado clínico del paciente. Las convulsiones deben tratarse con medicación anticonvulsiva. ### 4.1. Indicaciones terapéuticas Attrogy está indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2. ### 4.2. Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada de diflunisal es de un comprimido de 250 mg que se toma dos veces al día. Los comprimidos deben tomarse preferiblemente con alimentos para reducir el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (ver sección 4.4). Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada que sean más propensos a las reacciones adversas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en ausencia de insuficiencia renal o hepática grave (véanse las secciones 4.3 y 4.4). El tratamiento debe revisarse periódicamente y suspenderse si no se percibe ningún beneficio o se produce intolerancia. Insuficiencia renal Dado que diflunisal y sus principales metabolitos se eliminan principalmente por los riñones, su semivida se prolonga en pacientes con una función renal reducida. Diflunisal está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (RFV de ?30 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). Diflunisal está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh; ver sección 4.3). Población pediátrica No existe un uso relevante de diflunisal en la población pediátrica para la indicación de amiloidosis ATTRh. Forma de administración Se recomienda tragar los comprimidos enteros, sin triturarlos ni masticarlos, debido al sabor amargo. Los pacientes que estén tomando antiácidos deben dejar un intervalo de 2 horas entre la administración de diflunisal y la administración de medicamentos antiácidos. ### 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Ataques asmáticos agudos anteriores, urticaria, rinitis o angioedema precipitados por ácido acetilsalicílico u otros AINE, debido al riesgo de reacción cruzada. Hemorragia gastrointestinal activa. Insuficiencia cardíaca grave (ver sección 4.4). Insuficiencia renal grave (RFV ≤ 30 ml/min) (véase sección 4.4). Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C; véase sección 4.4). Utilización durante el tercer trimestre del embarazo y en las madres en período de lactancia (ver sección 4.6). ### 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Los pacientes tratados con AINEs a largo plazo, como diflunisal, deben someterse a una supervisión médica regular para vigilar las reacciones adversas. Los pacientes de edad avanzada son especialmente susceptibles a las reacciones adversas de los AINE, especialmente las hemorragias gastrointestinales y la perforación, que pueden ser mortales. No se recomienda el uso prolongado de AINE en estos pacientes. Cuando sea necesario un tratamiento prolongado, se deberá vigilar periódicamente a los pacientes. Debe evitarse el uso con AINE concomitantes, incluidos inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (véase la sección 4.5). Efectos gastrointestinales Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o úlceras. En pacientes con úlceras pépticas activas, el tratamiento solo debe iniciarse si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo potencial de reacciones adversas. Se han notificado casos de hemorragia gastrointestinal, ulceración o perforación, que pueden ser mortales, con todos los AINE en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o con una historia previa de acontecimientos gastrointestinales graves. Se debe considerar el establecer una vigilancia estrecha y un tratamiento profiláctico estándar, como los inhibidores de la bomba de protones, para reducir el riesgo de efectos gastrointestinales causados por los AINE en pacientes con riesgo de sufrir efectos adversos gastrointestinales. Si se produce hemorragia gastrointestinal o ulceración, debe interrumpirse el tratamiento. Efectos sobre la función renal Se han notificado casos de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria y ocasionalmente síndrome nefrótico en pacientes tratados con diflunisal. En pacientes con un flujo sanguíneo renal reducido en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la perfusión renal, la administración de un AINE puede precipitar la descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir esta reacción son aquellos con insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus, edad avanzada, reducción del volumen extracelular, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis o uso concomitante de cualquier medicamento nefrotóxico. Los AINE deben administrarse con precaución y se debe vigilar la función renal en cualquier paciente que pueda tener una reserva renal leve o moderadamente reducida. La interrupción de la terapia con el AINE suele ir seguida de la recuperación hasta el estado previo al tratamiento. Diflunisal no se ha estudiado en pacientes con amiloidosis ATTR con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en fase final y no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.3). Dado que diflunisal y sus principales metabolitos conjugados se eliminan principalmente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal significativa deben ser monitorizados estrechamente. Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares Se requiere un seguimiento y asesoramiento adecuados para los pacientes con antecedentes de hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva de leve a moderada, ya que se han notificado retención de líquidos y edema asociados con el tratamiento con AINE. Los datos de los ensayos clínicos y epidemiológicos indican que el uso de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en un tratamiento a largo plazo) puede asociarse a un pequeño aumento del riesgo de episodios trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus). No se dispone de datos suficientes para excluir tal riesgo para diflunisal. Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica comprobada, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular solo deben tratarse con diflunisal tras un examen exhaustivo. Debe hacerse una consideración similar antes de iniciar el tratamiento a largo plazo de pacientes con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo, intervalo QTc prolongado). Infecciones Diflunisal debe utilizarse con especial cuidado en presencia de una infección existente, ya que puede enmascarar los signos y síntomas habituales de infección. Función plaquetaria Diflunisal es un inhibidor de la función plaquetaria. Los pacientes que toman diflunisal y que pueden verse afectados negativamente por cambios en la función plaquetaria, como los que presentan trastornos de la coagulación o los que toman medicamentos anticoagulantes, deben ser vigilados estrechamente. Efectos oculares Debido a los informes de hallazgos oculares adversos con los AINE enumerados en la sección 4.8, se recomienda que los pacientes que presenten molestias oculares durante el tratamiento con diflunisal se sometan a evaluaciones oftalmológicas. Enfermedades respiratorias exacerbadas por los AINE Diflunisal debe utilizarse con precaución en pacientes que padezcan o tengan antecedentes de asma bronquial. Se ha notificado que los AINE precipitan el broncoespasmo en algunos pacientes. Efectos hepáticos Los pacientes en tratamiento con diflunisal que presenten signos o síntomas que sugieran una enfermedad hepática, o en los que se hayan realizado pruebas anormales de la función hepática, deberán ser evaluados para detectar indicios de efectos más graves en la función hepática. Si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, si aparecen signos o síntomas de enfermedad hepática o si se producen manifestaciones sistémicas como eosinofilia o erupción cutánea, se debe interrumpir el tratamiento con diflunisal. Excipientes Attrogy contiene el colorante amarillo anaranjado de aluminio (E110), que puede provocar reacciones de tipo alérgico. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio». ### 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se deben evitar las siguientes combinaciones con diflunisal: Acetazolamida Los informes de casos sugieren un mayor riesgo de acidosis metabólica cuando la acetazolamida se utiliza simultáneamente con derivados del ácido salicílico. Los estudios experimentales muestran que los derivados del ácido salicílico, como diflunisal, aumentan la concentración farmacológicamente activa libre de acetazolamida. Anticoagulantes Los AINE inhiben la agregación plaquetaria y se ha demostrado que prolongan el tiempo de sangrado en algunos pacientes. Las personas que reciban diflunisal y que padezcan trastornos de la coagulación preexistentes o que estén recibiendo tratamiento anticoagulante concomitante, deben ser vigiladas cuidadosamente. Esto se aplica a todas las terapias anticoagulantes, incluidos los antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, la warfarina), las heparinas y los anticoagulantes orales directos (ACODs, por ejemplo, rivaroxabán). Puede ser necesario ajustar la dosis de los anticoagulantes orales. Indometacina Diflunisal reduce la eliminación renal y la glucuronidación de la indometacina, lo que da lugar a un aumento sustancial de los niveles plasmáticos de indometacina. Metotrexato Diflunisal puede producir disfunciones renales que dan lugar a una reducción de la excreción del metotrexato. Diflunisal también puede competir por los transportadores de fármacos responsables de excretar el metotrexato (p. ej., OAT1 y OAT3). Otros AINEs y ácido acetilsalicílico No se recomienda el uso concomitante de diflunisal y otros AINEs (incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2) debido a la mayor posibilidad de toxicidad gastrointestinal. Corticosteroides El riesgo de hemorragia gastrointestinal y úlceras asociadas a los AINE aumenta cuando se utilizan con corticosteroides. Tacrólimus Existe un posible aumento del riesgo de nefrotoxicidad cuando los AINE se administran con tacrolimus. Antiagregantes plaquetarios e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal cuando se utiliza simultáneamente con AINE. Combinaciones que requieren precauciones especiales o ajustes de la dosis : Antiácidos La administración conjunta de hidróxido de aluminio reduce la absorción de diflunisal. Los medicamentos deben tomarse con un intervalo de 2 horas. Ciclosporina La administración de AINE junto con la ciclosporina se ha asociado a un aumento de la toxicidad inducida por la ciclosporina, posiblemente debido a la disminución de la síntesis de la prostaciclin renal. Los AINE deben utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con ciclosporina y la función renal debe monitorizarse cuidadosamente. Antihipertensivos Los efectos antihipertensivos de algunos medicamentos para combatir la hipertensión, como los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos, pueden verse reducidos cuando se utilizan de forma concomitante con AINE. Por lo tanto, debe actuarse con cautela al considerar la adición de la terapia AINE al régimen de un paciente que toma un tratamiento antihipertensivo. Glucósidos cardíacos Se ha notificado un aumento de la concentración de digoxina sérica con el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, indometaceina y otros AINE. Por lo tanto, cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento concomitante con digoxina y AINE, deben monitorizarse estrechamente los niveles séricos de digoxina. Diuréticos Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos. Los diuréticos pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad de los AINE. Litio El uso concomitante de indometacina con litio produjo una elevación clínicamente relevante del litio plasmático y la reducción de la eliminación renal del litio en pacientes psiquiátricos y sujetos normales con concentraciones plasmáticas de litio en estado continuo. Este efecto se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y existe la posibilidad de un efecto similar con otros AINE. En consecuencia, cuando se administran de forma concomitante un AINE y litio, se debe observar atentamente al paciente para detectar los signos de toxicidad por litio. Además, debe aumentarse la frecuencia de la monitorización de las concentraciones séricas de litio al inicio de dicha terapia de combinación. ### 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo A partir de la 20a semana de embarazo, el uso de diflunisal puede causar oligohidramnios como consecuencia de la disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento. Además, se han notificado casos de constricción del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no debe administrarse diflunisal a menos que sea claramente necesario. Si es necesario el tratamiento con diflunisal, se debe realizar una vigilancia prenatal del oligohidramnios y la constricción del conducto arterioso desde la semana gestacional 20 hasta el tercer trimestre del embarazo (semana 28), cuando diflunisal está contraindicado. El tratamiento con diflunisal debe interrumpirse si se encuentran oligohidramnios o constricción del conducto arterioso. Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a: - toxicidad cardiopulmonar (constricción/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar); - disfunción renal (véase más arriba); la madre y el neonato, al final del embarazo, a: - posible prolongación del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que puede producirse incluso en dosis muy bajas; - inhibición de las contracciones uterinas, que producen un parto retardado o prolongado. Por consiguiente, diflunisal está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (véase la sección 4.3). Lactancia Diflunisal se excreta en la leche humana hasta el punto de que es probable que se produzcan efectos sobre el recién nacido/niño lactante. Diflunisal está contraindicado durante la lactancia materna (véase la sección 4.3). Fertilidad El uso de diflunisal puede afectar a la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. En mujeres que tengan dificultades para concebir o cuya infertilidad esté siendo investigada, debe considerarse la retirada de diflunisal. ### 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Se espera que la influencia de diflunisal sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sea nula o insignificante. ### 4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes e importantes notificadas en relación con diflunisal son gastrointestinales. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC) y las categorías de frecuencia utilizando la convención estándar: Muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1 000 a <1/100), raros (?1/10 000 a <1/1 000), muy raros (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1 Lista tabulada de reacciones adversas #### C lasificación por #### órganos y sistemas | #### Muy #### frecuentes | #### Frecuentes | #### Poco frecuentes | #### Muy raros | Infecciones e infestaciones | Gastroenteritis vírica | Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica | Trastornos del sistema inmunitario | Reacción anafiláctica aguda con broncoespasmo, angioedema, vasculitis por hipersensibilidad, síndrome de hipersensibilidad | Trastornos psiquiátricos | Depresión, alucinaciones, nerviosismo, confusión | Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza, mareo, somnolencia, insomnio | Vértigo, sensación de mareo, parestesias | Trastornos oculares | Hipertensión ocular | Perturbaciones visuales transitorias, incluida la visión borrosa | Trastornos del oído y del laberinto | Tinnitus | Trastornos cardíacos | Insuficiencia cardiaca | Palpitaciones, síncope | Trastornos vasculares | Hipertensión | Vasculitis alérgica | Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | Rinitis, asma | Trastornos gastrointestinales | Dispepsia | Dolor gastrointestinal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, flatulencia, perforación gastrointestinal y sangrado, enfermedad de reflujo gastroesofágico | Úlcera péptica, anorexia, gastritis, hematemesis, melena, estomatitis ulcerosa, exacerbación de la colitis y enfermedad de Crohn | Trastornos hepatobiliares | Ictericia, acompañada a veces con fiebre, colestasis, anormalidad de la función hepática, hepatitis | Elevación de las transaminasas | Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea, sudoración, dermatitis, eritema | Prurito, sequedad de las mucosas, estomatitis, fotosensibilidad, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Calambres musculares | Trastornos renales y urinarios | Insuficiencia renal, proteinuria | Disuria, insuficiencia renal, nefritis intersticial, hematuria, síndrome nefrótico | Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga, edema, edema periférico, dolor torácico, saciedad precoz, | Astenia, pérdida de apetito | Investigaciones | Sangre oculta positiva, disminución del hematocrito | Se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente en unos pocos pacientes tratados con diflunisal. Este síndrome manifiesta los siguientes síntomas: fiebre, escalofríos, reacciones cutáneas de distinta gravedad, cambios en la función hepática, ictericia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal, adenitis, artralgia, mialgia, artritis, anorexia, desorientación. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V . ### 4.9. Sobredosis Los signos y síntomas más comunes observados con la sobredosis son somnolencia, mareo, vómitos, náuseas, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, hiperventilación, taquicardia, sudoración, tinnitus, desorientación, estupor, excitación y coma. También se han notificado casos de disminución de la producción de orina y parada cardiorrespiratoria. La dosis más baja de diflunisal administrado solo en la que se comunicó el fallecimiento del paciente fue de 15 g. También se ha reportado muerte por una sobredosis mixta de medicamentos que incluía 7,5 g de diflunisal. En caso de sobredosis reciente, el estómago debe vaciarse induciendo el vómito o mediante lavado gástrico. El paciente debe ser observado cuidadosamente y recibir un tratamiento sintomático y de apoyo. Para facilitar la eliminación urinaria del fármaco, intente mantener la función renal. Debido al alto grado de unión de las proteínas, no se recomienda hemodiálisis. Controlar la función renal y hepática, así como el estado clínico del paciente. Las convulsiones deben tratarse con medicación anticonvulsiva. ### 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Ácido salicílico y derivados. Código ATC: NO2BA11 Mecanismo de acción Diflunisal es un potente estabilizador de la transtiretina tetramérica (TTR), que estabiliza efectivamente los tetrámeros frente a la disociación con los monómeros TTR responsables de la patología de la amiloidosis. Eficacia clínica y seguridad Metodología La eficacia y la seguridad de la diflunisal se investigaron en un ensayo clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. N = 130 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 250 mg de diflunisal dos veces al día (N = 64) o un placebo equivalente (N = 66) durante 2 años. Los pacientes tenían entre 18 y 75 años de edad, presentaban depósito de amiloide demostrado mediante biopsia, genopositividad TTR mutante, signos clínicos de neuropatía periférica o autonómica y pasaban habitualmente más del 50 % de las horas de vigilia fuera de la cama o de la silla (estado funcional ECOG < 3). Entre las exclusiones se incluyeron otras causas de polineuropatía sensomotora, expectativas de supervivencia limitadas (< 2 años), trasplante hepático previo, insuficiencia cardíaca congestiva grave (clase IV NYHA), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min) y anticoagulación continua. La distribución de mutaciones de los pacientes estudiados fue V30M (n=71), L58H (n=15), T60A (n=15), S50R (n=4), F64L (n=4), D38A, S77Y, E89Q & V122I (n=2 cada uno), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S & I107F (n=1 cada uno). La variable primaria, la diferencia en la progresión de la polineuropatía entre tratamientos, se midió mediante la puntuación de afectación de la neuropatía más 7 pruebas nerviosas (NIS+7). Las puntuaciones de NIS + 7 oscilan entre 0 (ausencia de déficits neurológicos) y 270 puntos (sin función nerviosa periférica detectable). Resultados Los pacientes tenían una edad media de 60,2 años y una puntuación media de NIS+7 de 55,3 unidades en el estado inicial. El 66,9 % de los pacientes eran varones y el 78,5 % eran de raza blanca. 122/130 pacientes (93,8 %) padecían una enfermedad de la FAP de la fase 1 o 2. Las características basales, el genotipo TTR y la estadificación de polineuropatía fueron similares entre los grupos de tratamiento. Casi un tercio (30,8 %) de los pacientes necesitaron apoyo al caminar y 4 pacientes de cada grupo de tratamiento estaban en silla de ruedas (FAP, fase 3). Las medidas de resultados no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos en el momento de la inscripción. El 51,5 % de los pacientes interrumpieron el estudio antes de completar el período de 2 años de tratamiento (el 42,2 % de los pacientes aleatorizados a diflunisales y el 60,6 % de los pacientes aleatorizados a placebo). La progresión de la enfermedad y el trasplante ortostático de hígado fueron los principales motivos para abandonar el tratamiento. El análisis indicó que el abandono del tratamiento iba precedido de un estado de empeoramiento significativo de la enfermedad. Los pacientes que abandonaron el estudio después de 12 meses tuvieron una puntuación NIS + 7 significativamente mayor a los 12 meses. A continuación se presenta el análisis ITT: Tabla 2 Resultados del análisis longitudinal en la población ITT #### Variable | #### Puntuación de #### referencia | #### Diferencia media deducida #### del placebo en el mes 12 #### (IC del 95 %) | #### Diferencia media deducida #### del placebo en el mes 24 #### (IC del 95 %) | #### Diflunisal | #### Placebo | NIS + 7 (criterio de valoración principal) | 51,57 | 59,00 | 6,4 (1,2, 11,6) p = 0,017 | 18,0 (9,9, 26,2) p < 0,001 | Los resultados fueron independientes del sexo, la región geográfica y la gravedad de la enfermedad en el momento de la entrada. La mayoría de los pacientes estudiados (77,7 %) presentaban una de las 3 variantes TTR localizadas más comunes. Hay al menos otras 100 mutaciones potenciales en un solo sitio asociadas con la posibilidad de causar amiloidosis TTR. De ellas, 19 estuvieron representadas en el juicio. Se espera que el mecanismo de acción de la diflunisal sea traducible a todas las variantes del TTR y que los resultados del ensayo sean válidos independientemente de la mutación subyacente. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción Diflunisal se absorbe casi completamente cuando se utiliza en dosis terapéuticas. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen en un plazo de 2 a 3 horas. La comida influye en la velocidad de absorción de diflunisal, pero no en el grado de absorción. Distribución El grado de unión a proteínas en el plasma es elevado; aproximadamente el 98-99 % de la diflunisal en el plasma se une a proteínas. A la dosis clínica de 250 mg dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de diflunisal en estado estacionario se alcanzan después de 4-5 días y la semivida de eliminación plasmática de diflunisal es de 8-10 horas. A dosis repetidas más altas de diflunisal dos veces al día, el tiempo hasta las concentraciones en estado estacionario de diflunisal y la semivida de eliminación plasmática se incrementan proporcionalmente a la dosis. Metabolismo No se han identificado metabolitos de diflunisal en el plasma humano. Diflunisal se metaboliza ampliamente principalmente en el hígado mediante enzimas de conjugación de fase 2 y sus conjugados se han identificado en la orina. Eliminación En los seres humanos, diflunisal se metaboliza principalmente para formar dos conjugados de glucurónido y un conjugado de sulfato, que son hidrosolubles y excretados en la orina. Diflunisal también se excreta en cantidades menores en la orina, aproximadamente el 5 % de la dosis administrada. No se espera que la edad, el peso, el sexo y el origen étnico tengan un efecto significativo en la eliminación de diflunisal. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, además de los ya mencionados en otras secciones de esta ficha técnica o resumen de las características del producto. Sin embargo, basándose en las dosis/dosis equivalentes en humanos, las exposiciones a los niveles sin efecto adverso observado (NOAEL) en los diferentes estudios fueron solo ligeramente superiores o incluso inferiores a las de los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. Toxicidad para la reproducción y el desarrollo Diflunisal no ha demostrado efectos sobre la fertilidad en ratas, pero se ha demostrado que aumenta la duración del período de gestación en ratas. Diflunisal no ha mostrado ninguna evidencia de toxicidad para el desarrollo en ratones, ratas y monos cynomolgus. La anemia hemolítica materna grave fue inducida de manera unívoca en los conejos, lo que dio lugar a diversas toxicidades para el desarrollo en los fetos. Toxicidad en animales juveniles Los datos indican que diflunisal es más tóxico para las ratas y los perros neonatos que para los animales adultos. ### 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Ácido salicílico y derivados. Código ATC: NO2BA11 Mecanismo de acción Diflunisal es un potente estabilizador de la transtiretina tetramérica (TTR), que estabiliza efectivamente los tetrámeros frente a la disociación con los monómeros TTR responsables de la patología de la amiloidosis. Eficacia clínica y seguridad Metodología La eficacia y la seguridad de la diflunisal se investigaron en un ensayo clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. N = 130 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 250 mg de diflunisal dos veces al día (N = 64) o un placebo equivalente (N = 66) durante 2 años. Los pacientes tenían entre 18 y 75 años de edad, presentaban depósito de amiloide demostrado mediante biopsia, genopositividad TTR mutante, signos clínicos de neuropatía periférica o autonómica y pasaban habitualmente más del 50 % de las horas de vigilia fuera de la cama o de la silla (estado funcional ECOG < 3). Entre las exclusiones se incluyeron otras causas de polineuropatía sensomotora, expectativas de supervivencia limitadas (< 2 años), trasplante hepático previo, insuficiencia cardíaca congestiva grave (clase IV NYHA), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min) y anticoagulación continua. La distribución de mutaciones de los pacientes estudiados fue V30M (n=71), L58H (n=15), T60A (n=15), S50R (n=4), F64L (n=4), D38A, S77Y, E89Q & V122I (n=2 cada uno), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S & I107F (n=1 cada uno). La variable primaria, la diferencia en la progresión de la polineuropatía entre tratamientos, se midió mediante la puntuación de afectación de la neuropatía más 7 pruebas nerviosas (NIS+7). Las puntuaciones de NIS + 7 oscilan entre 0 (ausencia de déficits neurológicos) y 270 puntos (sin función nerviosa periférica detectable). Resultados Los pacientes tenían una edad media de 60,2 años y una puntuación media de NIS+7 de 55,3 unidades en el estado inicial. El 66,9 % de los pacientes eran varones y el 78,5 % eran de raza blanca. 122/130 pacientes (93,8 %) padecían una enfermedad de la FAP de la fase 1 o 2. Las características basales, el genotipo TTR y la estadificación de polineuropatía fueron similares entre los grupos de tratamiento. Casi un tercio (30,8 %) de los pacientes necesitaron apoyo al caminar y 4 pacientes de cada grupo de tratamiento estaban en silla de ruedas (FAP, fase 3). Las medidas de resultados no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos en el momento de la inscripción. El 51,5 % de los pacientes interrumpieron el estudio antes de completar el período de 2 años de tratamiento (el 42,2 % de los pacientes aleatorizados a diflunisales y el 60,6 % de los pacientes aleatorizados a placebo). La progresión de la enfermedad y el trasplante ortostático de hígado fueron los principales motivos para abandonar el tratamiento. El análisis indicó que el abandono del tratamiento iba precedido de un estado de empeoramiento significativo de la enfermedad. Los pacientes que abandonaron el estudio después de 12 meses tuvieron una puntuación NIS + 7 significativamente mayor a los 12 meses. A continuación se presenta el análisis ITT: Tabla 2 Resultados del análisis longitudinal en la población ITT #### Variable | #### Puntuación de #### referencia | #### Diferencia media deducida #### del placebo en el mes 12 #### (IC del 95 %) | #### Diferencia media deducida #### del placebo en el mes 24 #### (IC del 95 %) | #### Diflunisal | #### Placebo | NIS + 7 (criterio de valoración principal) | 51,57 | 59,00 | 6,4 (1,2, 11,6) p = 0,017 | 18,0 (9,9, 26,2) p < 0,001 | Los resultados fueron independientes del sexo, la región geográfica y la gravedad de la enfermedad en el momento de la entrada. La mayoría de los pacientes estudiados (77,7 %) presentaban una de las 3 variantes TTR localizadas más comunes. Hay al menos otras 100 mutaciones potenciales en un solo sitio asociadas con la posibilidad de causar amiloidosis TTR. De ellas, 19 estuvieron representadas en el juicio. Se espera que el mecanismo de acción de la diflunisal sea traducible a todas las variantes del TTR y que los resultados del ensayo sean válidos independientemente de la mutación subyacente. ### 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción Diflunisal se absorbe casi completamente cuando se utiliza en dosis terapéuticas. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen en un plazo de 2 a 3 horas. La comida influye en la velocidad de absorción de diflunisal, pero no en el grado de absorción. Distribución El grado de unión a proteínas en el plasma es elevado; aproximadamente el 98-99 % de la diflunisal en el plasma se une a proteínas. A la dosis clínica de 250 mg dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de diflunisal en estado estacionario se alcanzan después de 4-5 días y la semivida de eliminación plasmática de diflunisal es de 8-10 horas. A dosis repetidas más altas de diflunisal dos veces al día, el tiempo hasta las concentraciones en estado estacionario de diflunisal y la semivida de eliminación plasmática se incrementan proporcionalmente a la dosis. Metabolismo No se han identificado metabolitos de diflunisal en el plasma humano. Diflunisal se metaboliza ampliamente principalmente en el hígado mediante enzimas de conjugación de fase 2 y sus conjugados se han identificado en la orina. Eliminación En los seres humanos, diflunisal se metaboliza principalmente para formar dos conjugados de glucurónido y un conjugado de sulfato, que son hidrosolubles y excretados en la orina. Diflunisal también se excreta en cantidades menores en la orina, aproximadamente el 5 % de la dosis administrada. No se espera que la edad, el peso, el sexo y el origen étnico tengan un efecto significativo en la eliminación de diflunisal. ### 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, además de los ya mencionados en otras secciones de esta ficha técnica o resumen de las características del producto. Sin embargo, basándose en las dosis/dosis equivalentes en humanos, las exposiciones a los niveles sin efecto adverso observado (NOAEL) en los diferentes estudios fueron solo ligeramente superiores o incluso inferiores a las de los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. Toxicidad para la reproducción y el desarrollo Diflunisal no ha demostrado efectos sobre la fertilidad en ratas, pero se ha demostrado que aumenta la duración del período de gestación en ratas. Diflunisal no ha mostrado ninguna evidencia de toxicidad para el desarrollo en ratones, ratas y monos cynomolgus. La anemia hemolítica materna grave fue inducida de manera unívoca en los conejos, lo que dio lugar a diversas toxicidades para el desarrollo en los fetos. Toxicidad en animales juveniles Los datos indican que diflunisal es más tóxico para las ratas y los perros neonatos que para los animales adultos. ### 6. DATOS FARMACÉUTICOS ### 6.1. Lista de excipientes Celulosa microcristalina (E460) (PH 101) Almidón pregelatinizado (E1422) Croscarmelosa sódica (E468) Sílice coloidal hidrofóbica (E551) Estearato de magnesio Hidroxipropilmetilcelulosa (E464) 2910 E5/Hipromelosa Macrogol 3350 (E 1521) Dióxido de titanio (E171) Laca de aluminio amarillo anaranjado (E110) Agua purificada ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 3 años ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Frasco de HDPE con tapón de rosca de polipropileno a prueba de niños y a prueba de manipulaciones con un revestimiento. Tamaño del envase: 100 comprimidos recubiertos con película. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 6.1. Lista de excipientes Celulosa microcristalina (E460) (PH 101) Almidón pregelatinizado (E1422) Croscarmelosa sódica (E468) Sílice coloidal hidrofóbica (E551) Estearato de magnesio Hidroxipropilmetilcelulosa (E464) 2910 E5/Hipromelosa Macrogol 3350 (E 1521) Dióxido de titanio (E171) Laca de aluminio amarillo anaranjado (E110) Agua purificada ### 6.2. Incompatibilidades No procede. ### 6.3. Periodo de validez 3 años ### 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. ### 6.5. Naturaleza y contenido del envase Frasco de HDPE con tapón de rosca de polipropileno a prueba de niños y a prueba de manipulaciones con un revestimiento. Tamaño del envase: 100 comprimidos recubiertos con película. ### 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. ### 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Estocolmo Suecia ### 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/25/1929/001 ### 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 17/07/2025 ### 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https:/ [/www.ema.europa.eu .](https://www.ema.europa.eu/) * Información dirigida a profesionales sanitarios. La ficha técnica oficial es la publicada por la AEMPS. [Ver ficha técnica oficial en CIMA](https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1251929001/FT_1251929001.pdf)