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Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de la PD 1. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

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Poco frecuentes | polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis n

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Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 12 pueden no ser completamente atribuibles a nivolumab solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente.

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Poco frecuentes | polineuropatía, parálisis del nervio peroneo, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), encefalitis, miastenia gravis, síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis l | síndrome de Guillain ‑ Barré | encefalitis autoinmune, síndrome de Guillain ‑ Barré, síndrome miasténico

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Frecuencia no conocida | | mielitis (incluyendo mielitis transversa), neuritis óptica | síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis l

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Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 13 pueden no ser totalmente atribuibles a nivolumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

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De los 3 529 pacientes que se trataron con nivolumab en monoterapia 3 mg/kg o 240 mg, cada 2 semanas, y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑medicamento, 328 pacientes (9,3%) fueron positivos para anticuerpos anti‑medicamento emergentes del tratamiento y 21 pacientes (0,6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.

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Entre todos los pacientes aleatorizados, la TRO fue 27,2% (IC del 95%: 22,0; 32,9) en el grupo de nivolumab y 9,8% (IC del 95%: 5,3; 16,1) en el grupo de quimioterapia. La mediana de las duraciones de respuesta fue 31,9 meses (rango: 1,4+‑31,9) y 12,8 meses (rango: 1,3+‑13,6+), respectivamente. El HR de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fue 1,03 (IC del 95%: 0,78; 1,36). La TRO y la SLP fueron evaluadas por un IRRC mediante RECIST, versión 1.1.

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a Las respuestas se evaluaron por RECIST, versión 1.1 para 588/1 008 (58,3%) de pacientes que continuaron en tratamiento

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La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino durante 3 ciclos se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209816). El ensayo incluyó pacientes con estado funcional ECOG 0 o 1, enfermedad medible (de acuerdo a los criterios RECIST, versión 1.1) y cuyos tumores eran resecables, confirmados histológicamente como CPNM en estadio IB (≥ 4 cm), II o IIIA (según los criterios de estadificación de la 7a edición de la AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).

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El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLE en un análisis intermedio preespecificado en todos los pacientes aleatorizados con una mediana de seguimiento de 25,4 meses (rango: 15,7-44,2 meses). No se alcanzó la mediana de SLE (IC del 95%: 28,94; NE) en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia/nivolumab, y esta fue de 18,43 meses (IC del 95%: 13,63; 28,06) en el grupo de placebo con quimioterapia/placebo (HR = 0,58, IC del 97,36%: 0,42; 0,81; valor‑p estratificado por log‑rank 0,00025). En un análisis intermedio pre‑especificado en todos los pacientes aleatorizados con una mediana de seguimiento de 41 meses (rango: 31,3‑59,8 meses), no se alcanzó la mediana de SG ni en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia/nivolumab ni en el grupo de placebo con quimioterapia/placebo (HR = 0,85, IC del 97,63%: 0,58; 1,25).

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Un total de 582 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3 mg/kg administrado de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n = 292) o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas (n = 290). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron según los criterios RECIST, versión 1.1. La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia clave evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis adicionales de subgrupos preespecificados para evaluar la eficacia de la expresión de PD‑L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%. La evaluación de acuerdo a intervalos discretos de expresión de PD‑L1 no fueron incluidos en los análisis preespecificados debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los intervalos.

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La seguridad y eficacia de nivolumab 240 mg en combinación con cabozantinib 40 mg para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado/metastásico, se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto (CA2099ER). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con CCR con un componente de células claras avanzado o metastásico, estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70% y enfermedad medible según RECIST, versión 1.1 con independencia de su estado PD‑L1 o grupo de riesgo de IMDC. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune u otra condición médica que requiriera inmunosupresión sistémica, pacientes con tratamiento previo con un anticuerpo anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 o anti‑CTLA‑4, hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo, metástasis cerebrales activas e insuficiencia suprarrenal no controlada. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC, la expresión tumoral PD‑L1 y la región.

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Se aleatorizaron un total de 651 pacientes para recibir nivolumab 240 mg (n = 323) administrados por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con cabozantinib 40 mg diarios por vía oral o sunitinib (n = 328) 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descanso. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable con la administración de nivolumab durante un máximo de 24 meses. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión definida por RECIST, versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente tenía un beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo, según lo determinado por el investigador. La primera evaluación tumoral después del inicio se realizó a las 12 semanas (± 7 días) después de la aleatorización. Las evaluaciones tumorales posteriores se realizaron cada 6 semanas (± 7 días) hasta la semana 60, y luego cada 12 semanas (± 14 días) hasta la progresión radiográfica, confirmada por el BICR. La variable primaria de eficacia fue la SLP determinada por un BICR. Las variables de eficacia adicionales incluyeron la SG y la TRO como variables secundarias clave.

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El análisis primario de SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer (Tabla 28). Los resultados de SLP con y sin censura de nuevos tratamientos contra el cáncer fueron consistentes.

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Las características basales fueron generalmente similares para ambos grupos. La mediana de edad fue 62 años (rango: 18‑88) con 40% ≥65 años y 9% ≥75 años. La mayoría de los pacientes eran varones (75%) y de raza blanca (88%), estaban representados todos los grupos de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, y el 34% y 66% de los pacientes tenían puntuación de KPS basal del 70 al 80% y del 90 al 100%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (72%) fueron tratados después de un régimen de tratamiento antiangiogénico. La mediana de duración de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue de 2,6 años en ambos grupos, el de nivolumab y el de everolimus. La mediana de duración de tratamiento fue de 5,5 meses (rango: 0‑29,6+ meses) en pacientes tratados con nivolumab y fue de 3,7 meses (rango: 6 días‑25,7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.

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Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados para recibir o nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o el tratamiento de elección del investigador cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 dosis de carga seguido por 250 mg/m2 semanales o metotrexato (n = 52) 40 a 60 mg/m2 semanales, o docetaxel (n = 54) 30 a 40 mg/m2 semanales. Los pacientes se estratificaron en función de si habían recibido o no cetuximab. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que no se toleró el tratamiento. Las evaluaciones del tumor se realizaron de acuerdo a los criterios RECIST, versión 1,1, 9 semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6 semanas. Se permitió el tratamiento después de la evaluación inicial del investigador de acuerdo a los criterios RECIST, versión 1,1 como progresión en pacientes que recibían nivolumab, si el paciente tenía beneficio clínico y se toleraba el medicamento del ensayo de acuerdo a la decisión del investigador. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia, fueron SLP y TRO evaluados por el investigador. Se realizaron análisis de subgrupos pre‑especificados para evaluar la eficacia por expresión de PD‑L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%.

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Se evaluaron la seguridad y la eficacia de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina seguido de nivolumab en monoterapia en un ensayo aleatorizado y abierto, el ensayo CA209901, llevado a cabo con pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico elegibles para el tratamiento con cisplatino. El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con evidencia citológica o histológica de carcinoma de células transicionales (CCT) del urotelio de la pelvis renal, uréter, vejiga o uretra con enfermedad metastásica o quirúrgicamente irresecable, que fueron elegibles para el tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Se aceptaron variantes histológicas menores (< 50% del total) (el CCT debía ser la histología dominante). Se requirió que todos los pacientes presentaran enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.1. No se permitió ningún tratamiento anti-cancerígeno sistémico previo para el carcinoma urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable. Se permitieron la quimioterapia neoadyuvante previa o la quimioterapia adyuvante previa basada en platino posteriores a una cistectomía radical, siempre y cuando la recurrencia de la enfermedad se produjera ≥ 12 meses después de la finalización del tratamiento. Se permitió el tratamiento intravesical previo si se completó al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del ensayo. Se permitió la radioterapia (con o sin quimioterapia) con intención curativa si el tratamiento se completó al menos ≥ 12 meses antes del reclutamiento. Se permitió la radioterapia paliativa siempre y cuando se completara al menos 2 semanas antes del tratamiento.

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El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG y la SLP para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina en comparación con cisplatino y gemcitabina solos. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 35 y las Figuras 24 y 25.

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Figura 24: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209901)

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Figura 25: curvas de Kaplan‑Meier de SLP (CA209901)

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Un total de 270 pacientes que recibieron nivolumab 3 mg/kg administrados de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas con un seguimiento mínimo de 8,3 meses fueron evaluados para la eficacia. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones tumorales se realizaron 8 semanas después del inicio del tratamiento y continuaron cada 8 semanas hasta las 48 semanas, luego se realizaron cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento, lo que ocurra más tarde. Las evaluaciones tumorales continuaron después de la suspensión del tratamiento en los pacientes que suspendieron el tratamiento por motivos diferentes a la progresión. Se permitió el tratamiento tras la progresión inicial definida por RECIST, versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente presentaba un beneficio clínico, no presentaba progresión rápida de la enfermedad y toleraba el tratamiento del ensayo a criterio del evaluador. La variable primaria de eficacia fue la TRO determinada por un BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta, SLP y SG.

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Se aleatorizó en el ensayo a un total de 303 pacientes sin tratamiento previo en estadio metastásico; 202 pacientes recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab y 101 pacientes recibieron quimioterapia. De ellos, 255 pacientes tenían estado de MSI‑H/dMMR confirmado centralmente, 171 en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y 84 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab recibieron 240 mg de nivolumab cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas durante un máximo de 4 dosis, seguidas de 480 mg de nivolumab en monoterapia cada 4 semanas. Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) con o sin bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 y fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo seguidos de fluorouracilo 2 400 mg/m2 en el transcurso de 46 horas cada 2 semanas. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m2 administrados antes de mFOLFOX6 cada 2 semanas; o FOLFIRI (irinotecán, leucovorina y fluorouracilo) con o sin bevacizumab o cetuximab: Irinotecán 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 y fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo y fluorouracilo 2 400 mg/m2 en el transcurso de 46 horas cada 2 semanas. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m2 administrados antes de FOLFIRI cada 2 semanas. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o, para nivolumab en combinación con ipilimumab, hasta 24 meses. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar recibiendo nivolumab como monoterapia. Se realizaron evaluaciones del tumor mediante RECIST, versión 1.1 cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas, posteriormente cada 8 semanas hasta la semana 96, posteriormente cada 16 semanas hasta la semana 146 y, por último, cada 24 semanas.

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La variable primaria de eficacia del ensayo fue la SLP evaluada por RECIST, versión 1.1 y evaluada por BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la TRO evaluada por BICR, la SG y la duración de la respuesta.

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En el ensayo se alcanzó la variable primaria en el análisis intermedio planificado y se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por BICR para los pacientes con confirmación central de MSI‑H/dMMR en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab, en comparación con los pacientes del grupo de quimioterapia. Los resultados de SLP evaluados por BICR se presentan en la Tabla 37 y en la Figura 26. En el momento de este análisis intermedio no se evaluaron el resto de variables, incluyendo los datos del grupo de monoterapia con nivolumab, debido a la jerarquía de los análisis.

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Figura 26: curva de Kaplan‑Meier de la SLP en el tratamiento de primera línea de pacientes con CRC y confirmación central de MSI‑H/dMMR (CA2098HW)

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Un total de 119 pacientes fueron tratados con nivolumab 3 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 60 minutos en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en monoterapia. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no se tolerase. Las evaluaciones del tumor de acuerdo a los criterios RECIST, versión 1.1 se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y cada 12 semanas posteriormente. La variable primaria fue la TRG evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron TRG evaluada por un BICR y tasa de control de la enfermedad. El análisis de la TRG incluyó la duración y el tiempo hasta la respuesta. Las variables exploratorias incluyeron SLP y SG.

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Las variables primarias de eficacia fueron SLP (evaluada por un BICR) y SG en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥ 1%. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG, SLP (evaluada por un BICR) y la TRO (evaluada por un BICR) en todos los pacientes aleatorizados. Las evaluaciones del tumor mediante RECIST, versión 1.1 se realizaron cada 6 semanas hasta la semana 48 inclusive, después cada 12 semanas a partir de entonces.

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Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG y la SLP con un seguimiento mínimo de 20 meses se muestran en las Figuras 27 y 28.

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Figura 27: curvas de Kaplan‑Meier de SG en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

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Figura 28: curvas de Kaplan‑Meier de SLP en Pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

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Un total de 419 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir nivolumab 240 mg administrado de forma intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=210) o quimioterapia basada en taxanos a elección del investigador: ya sea docetaxel (n=65) 75 mg/m2 intravenoso cada 3 semanas o paclitaxel (n=144) 100 mg/m2 intravenoso una vez a la semana durante 6 semanas seguido de 1 semana de descanso. La aleatorización fue estratificada por localización (Japón vs. resto del mundo), el número de órganos con metástasis (≤1 vs. ≥2) y la expresión de PD‑L1 en el tumor (≥1% vs. <1% o indeterminada). El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador de acuerdo a los criterios RECIST, versión 1.1, o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante 1 año y, a partir de entonces, cada 12 semanas. En pacientes que recibieron nivolumab, se permitió el tratamiento más allá de la progresión inicial evaluada por el investigador, cuando no se produjo una progresión rápida, si existía beneficio evaluado por el investigador, tolerancia al tratamiento, estado funcional estable y para aquellos que el tratamiento más allá de la progresión no retrasaría una intervención inminente para prevenir complicaciones graves asociadas a progresión de la enfermedad (p. ej., metástasis cerebral). La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia clave evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis preespecificados de subgrupos adicionales para evaluar la eficacia de la expresión de PD‑L1 en el tumor a un nivel predefinido del 1%. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

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Con un seguimiento mínimo de 17,6 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG de los pacientes aleatorizados a nivolumab comparado con la quimioterapia con taxanos elegida por el investigador. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 40 y la Figura 29.

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Figura 29: curvas de Kaplan‑Meier de SG (ONO‑4538‑24/CA209473)

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En el análisis primario intermedio preespecificado (mínimo de 6,2 meses y una mediana de seguimiento de 24,4 meses), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en comparación con placebo. La mediana de SLE determinada por el investigador fue de 22,41 meses (IC del 95%: 16,62; 34,00) para nivolumab versus 11,04 meses (IC del 95%: 8,34; 14,32) para placebo, HR 0,69 (IC del 96,4%: 0,56; 0,86), valor‑p < 0,0003. El análisis primario de la SLE incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer. Los resultados de la SLE con y sin censura para un nuevo tratamiento contra el cáncer fueron consistentes. En un análisis descriptivo actualizado de la SLE con un seguimiento mínimo de 14 meses y una mediana de 32,2 meses de seguimiento se confirmó la mejora de la SLE. Los resultados de eficacia de este análisis secundario descriptivo se muestran en la Tabla 41 y la Figura 30.

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Figura 30: curvas de Kaplan‑Meier de SLE (CA209577)

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En el análisis final de la SG con un seguimiento mínimo de 60 meses, el HR para la SG fue 0,85 (IC del 95,87%: 0,70; 1,04), con un valor‑p = 0,1064. La mediana de la SG fue de 51,71 (IC del 95%: 41,03; 61,63) meses en el grupo de nivolumab en comparación con 35,25 (IC del 95%: 30,72; 48,76) meses en el grupo de placebo. Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG con un seguimiento mínimo de 60 meses se muestran en la Figura 31.

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Figura 31: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209577)

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En un análisis descriptivo actualizado con un seguimiento mínimo de 19,4 meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 42 y las Figuras 32 y 33.

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Figura 32: curvas de Kaplan‑Meier de SG en pacientes con PD‑L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

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Figura 33: curvas de Kaplan‑Meier de SLP en pacientes con PD‑L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

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El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG y la TRO para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con lenvatinib o sorafenib como elección del investigador. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 43 y la Figura 34.

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- Evaluado por BICR utilizando RECIST, 1.1.

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Figura 34: curva de Kaplan‑Meier de la SG en el tratamiento de primera línea de pacientes con CHC (CA2099DW)