# Cambio de texto observado — FUMARATO DE DIMETILO STADAFARMA 240 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESSITENTES EFG (09/10/2026) | Medi Info > For the complete documentation index, see [llms.txt](/llms.txt) Fuente: Medi Info, con datos procedentes de AEMPS/CIMA. URL consultada: https://www.mediinfo.es/cambios/661b28e0-5294-4401-8912-8453eb291446/ Descripción: Cambio observado en el ficha técnica de FUMARATO DE DIMETILO STADAFARMA 240 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESSITENTES EFG (n.º de registro 89808). 1 sección modificada · 27 secciones retiradas · 1 título modificado · 54 bloques. 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Fumarato de dimetilo Stadafarma 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG Cada cápsula dura gastrorresistente contiene 240 mg de fumarato de dimetilo. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. - + Texto añadido sustantivo Cambio 6 de 54 FORMA FARMACÉUTICA - + Texto añadido sustantivo Cambio 7 de 54 Cápsula dura gastrorresistente Fumarato de dimetilo Stadafarma 120 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG Cápsulas duras gastrorresistentes con tapa verde y cuerpo blanco, de 21,4 mm, con "DMF 120" impreso en tinta negra en el cuerpo, que contiene mini comprimidos de color blanco a blanquecino. Fumarato de dimetilo Stadafarma 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG Cápsulas duras gastrorresistentes con tapa y cuerpo verdes, de 23,2 mm, con "DMF 240" impreso en tinta negra en el cuerpo, que contiene mini comprimidos de color blanco a blanquecino. - + Texto añadido sustantivo Cambio 8 de 54 DATOS CLÍNICOS - + Texto añadido sustantivo Cambio 9 de 54 Indicaciones terapéuticas - + Texto añadido sustantivo Cambio 10 de 54 Fumarato de dimetilo está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 13 años y mayores con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). - + Texto añadido sustantivo Cambio 11 de 54 Posología y forma de administración - + Texto añadido sustantivo Cambio 12 de 54 El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Posología La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día. Después de 7 días, la dosis se debe incrementar a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día (ver sección 4.4). Si un paciente olvida una dosis, no debe tomar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada únicamente si deja pasar 4 horas entre dosis. De no ser así, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada a la hora habitual. Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede reducir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales y de rubefacción. En el plazo de 1 mes, se debe reanudar la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día. Fumarato de dimetilo se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2). En pacientes que experimentan rubefacción o reacciones adversas gastrointestinales, la toma de fumarato de dimetilo con alimentos puede mejorar la tolerabilidad (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8). Poblaciones especiales Personas de edad avanzada En los estudios clínicos con fumarato de dimetilo la exposición de pacientes de 55 años de edad y mayores fue limitada, y no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de forma diferente a los pacientes de menor edad (ver sección 5.2). En base al modo de acción del principio activo, en teoría no existen motivos para realizar ningún ajuste de la dosis en las personas de edad avanzada. Insuficiencia hepática y renal No se ha estudiado fumarato de dimetilo en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En función de los estudios de farmacología clínica, no es necesario realizar ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2). No obstante, se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave o hepática grave (ver sección 4.4). Población pediátrica La posología es la misma en adultos y en pacientes pediátricos de 13 años y mayores. Los datos disponibles en niños de entre 10 y 12 años son limitados. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de fumarato de dimetilo en niños menores de 10 años. No hay datos disponibles. Forma de administración Vía oral. La cápsula se debe tragar entera. No se debe triturar, dividir, disolver, chupar ni masticar la cápsula o el contenido de la misma, ya que el recubrimiento entérico de los microcomprimidos evita los efectos irritantes en el tracto gastrointestinal. - + Texto añadido sustantivo Cambio 13 de 54 Contraindicaciones - + Texto añadido sustantivo Cambio 14 de 54 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). - + Texto añadido sustantivo Cambio 15 de 54 Advertencias y precauciones especiales de empleo - + Texto añadido sustantivo Cambio 16 de 54 Análisis de sangre/laboratorio Función renal Se han observado cambios en los análisis de laboratorio de la función renal en los ensayos clínicos en pacientes tratados con fumarato de dimetilo (ver sección 4.8). Se desconocen las implicaciones clínicas de estos cambios. Se recomienda realizar una evaluación de la función renal (p. ej., creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) antes de iniciar el tratamiento, después de 3 y 6 meses de tratamiento, cada 6 a 12 meses a partir de entonces y según esté clínicamente indicado. Función hepática El tratamiento con fumarato de dimetilo puede inducir daño hepático, incluido un aumento de las enzimas hepáticas (?3 veces el límite superior de normalidad [LSN]) y un aumento de los niveles de bilirrubina total (?2 veces el LSN). El tiempo hasta la aparición puede ser de unos días, de varias semanas o incluso más tarde. Se ha observado que estas reacciones adversas remiten tras la suspensión del tratamiento. Se recomienda realizar una evaluación de las aminotransferasas séricas (p. ej., alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) y de los niveles séricos de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. Linfocitos Los pacientes tratados con fumarato de dimetilo pueden desarrollar linfopenia (ver sección 4.8). Antes de iniciar el tratamiento con fumarato de dimetilo, se debe realizar un hemograma completo actualizado, que incluya linfocitos. Si el recuento de linfocitos está por debajo de los límites normales, se debe realizar una evaluación exhaustiva de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento. No se ha estudiado fumarato de dimetilo en pacientes que ya presentan recuentos de linfocitos bajos y se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. El tratamiento no se debe administrar a pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos 4 semanas) de ácido acetilsalicílico (ver secciones 4.4 y 4.8). El tratamiento simultáneo con medicamentos nefrotóxicos (como los aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o litio) puede aumentar el potencial de reacciones adversas renales (por ejemplo, proteinuria, ver sección 4.8) en pacientes que toman fumarato de dimetilo (ver sección 4.4 Análisis de sangre/laboratorio). El consumo de cantidades moderadas de alcohol no alteró la exposición a fumarato de dimetilo y no se asoció a un aumento de reacciones adversas. Después de tomar fumarato de dimetilo, se debe evitar durante la primera hora el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas (con un volumen de alcohol superior al 30%), ya que el alcohol puede dar lugar a un aumento de la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales. Efectos del fumarato de dimetilo en otras sustancias En estudios in vitro de inducción del citocromo CYP no se observó interacción entre fumarato de dimetilo y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de fumarato de dimetilo con un anticonceptivo oral combinado (norgestimato y etinilestradiol) no causó ningún cambio relevante en la exposición al anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacciones con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera que fumarato de dimetilo tenga un efecto sobre su exposición. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. - + Texto añadido sustantivo Cambio 19 de 54 Fertilidad, embarazo y lactancia - + Texto añadido sustantivo Cambio 20 de 54 Embarazo Se dispone de una cantidad moderada de datos sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos) basado en un registro de embarazos y los informes espontáneos poscomercialización. En el registro de exposición a fumarato de dimetilo durante el embarazo se documentaron 289 embarazos, recopilados prospectivamente en pacientes con esclerosis múltiple expuestas al fumarato de dimetilo. La mediana de la duración de la exposición al fumarato de dimetilo fue de 4,6 semanas de gestación, con exposición limitada después de la sexta semana de gestación (44 embarazos). La exposición al dfumarato de dimetilo durante los primeros meses del embarazo indica que no se han observado malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal, en comparación con la población general. Se desconoce el riesgo de una exposición más prolongada al fumarato de dimetilo o de la exposición en los últimos meses del embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fumarato de dimetilo durante el embarazo. Fumarato de dimetilo solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario y si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia Se desconoce si el fumarato de dimetilo o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad No hay datos sobre los efectos de fumarato de dimetilo en la fertilidad humana. Los datos de los estudios preclínicos no sugieren que el fumarato de dimetilo se asocie a un mayor riesgo de reducción de la fertilidad (ver sección 5.3). - + Texto añadido sustantivo Cambio 21 de 54 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - + Texto añadido sustantivo Cambio 22 de 54 La influencia de fumarato de dimetilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. - + Texto añadido sustantivo Cambio 23 de 54 Reacciones adversas - + Texto añadido sustantivo Cambio 24 de 54 Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes son rubefacción (35%) y acontecimientos gastrointestinales (es decir, diarrea [14%], náuseas [12%], dolor abdominal [10%], dolor en la parte superior del abdomen [10%]). La rubefacción y los acontecimientos gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y los pacientes que presentan estas reacciones pueden experimentarlas de forma intermitente durante el tratamiento con fumarato de dimetilo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que dan lugar a la interrupción del tratamiento son rubefacción (3%) y acontecimientos gastrointestinales (4%). En los estudios clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo y no controlados, un total de 2.513 pacientes recibieron fumarato de dimetilo durante periodos de hasta 12 años con una exposición total equivalente a 11.318 persona-año. Un total de 1.169 pacientes recibieron al menos 5 años de tratamiento con fumarato de dimetilo, y 426 pacientes recibieron al menos 10 años de tratamiento con fumarato de dimetilo. La experiencia en los ensayos clínicos no controlados es consistente con la experiencia de los ensayos clínicos controlados con placebo. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas que surgen de los estudios clínicos, los estudios de seguridad posautorización y las notificaciones espontáneas se presentan en la siguiente tabla. Las reacciones adversas se presentan conforme a los términos preferentes de MedDRA utilizando la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La incidencia de las siguientes reacciones adversas se expresa según las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (?1/10) - Frecuentes (?1/100 a 2 veces el LSN. En la experiencia poscomercialización, se han comunicado casos de aumento de las enzimas hepáticas y casos de daño hepático inducido por el medicamento (aumentos de las transaminasas ? 3 veces el LSN simultáneamente con aumentos de bilirrubina total > 2 veces el LSN) tras la administración de fumarato de dimetilo, que remitieron al suspender el tratamiento. Linfopenia En los estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98%) tenían recuentos de linfocitos normales antes de iniciar el tratamiento. Al recibir tratamiento con fumarato de dimetilo, el número medio de linfocitos descendió durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. Como promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30% del valor basal. La mediana y la media de número de linfocitos permanecieron dentro de los límites de la normalidad. Se observó un recuento linfocitario 0,5 × 109/l a En varios casos de LMP donde se habían determinado los subgrupos de linfocitos T en el momento del diagnóstico de la LMP, se observó que los recuentos de linfocitos T CD8+ disminuyeron a 50 años. Infecciones por herpes zóster Se han notificado casos de infección por herpes zóster con fumarato de dimetilo. En el estudio de extensión a largo plazo, en el cual 1736 pacientes de EM fueron tratados, aproximadamente un 5% presentó uno o más episodios de herpes zóster, de los cuales el 42% fueron leves, el 55% fueron moderados y el 3% fueron graves. El tiempo transcurrido desde la primera dosis de fumarato de dimetilo hasta la aparición osciló entre aproximadamente 3 meses y 10 años. Cuatro pacientes presentaron acontecimientos graves, que remitieron en todos los casos. La mayoría de sujetos, incluidos los que presentaron una infección por herpes zóster grave, tuvieron un recuento linfocitario por encima del límite inferior normal. En la mayoría de los sujetos con recuentos linfocitarios simultáneos por debajo del LIN, la linfopenia fue de moderada a grave. Durante la experiencia poscomercialización, la mayoría de casos de infección por herpes zóster no fueron graves y se resolvieron con el tratamiento. Se dispone de datos limitados sobre los recuentos absolutos de linfocitos (ALC) en pacientes con infección por herpes zóster durante la experiencia poscomercialización. Sin embargo, cuando se notificó, la mayoría de los pacientes presentaron linfopenia moderada (≥0,5 × 109/l a 3,5; un 28% tuvo ?2 brotes el año anterior y un 42% había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM. En la cohorte de RM, un 36% de los participantes presentaba lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 1,4). En el estudio CONFIRM, los pacientes presentaban las siguientes medianas de valores de las características basales: edad 37 años, duración de la enfermedad 6,0 años, puntuación EDSS de 2,5. Además, un 17% de los pacientes presentaba una puntuación EDSS >3,5; un 32% tuvo ?2 brotes el año anterior y un 30% había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM. En la cohorte de RM un 45% de los participantes presentaba lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 2,4). En comparación con placebo, los pacientes tratados con fumarato de dimetilo presentaron una reducción clínica y estadísticamente significativa en la variable primaria de valoración en el estudio DEFINE, proporción de pacientes con recaídas a los 2 años, y en la variable primaria de valoración en el estudio CONFIRM, tasa anualizada de brotes a los 2 años. Tabla 5: Variables clínicas y de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Fumarato de dimetilo 240 mg dos veces al día Placebo Fumarato de dimetilo 240 mg dos veces al día Acetato de glatiramero Variables clínicasa N.º de pacientes 408 410 363 359 350 Tasa anualizada de brotes 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Razón de tasa (Rate ratio) (IC del 95%) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93) Proporción con recaídas 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Razón de riesgo (Hazard ratio) (IC del 95%) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92) Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Razón de riesgo (Hazard ratio) (IC del 95%) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37) Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Razón de riesgo (Hazard ratio) (IC del 95%) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) Variables clínicas de RMb N.º de pacientes 165 152 144 147 161 Número medio (mediana) de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 a lo largo de 2 años 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Razón media de lesiones (IC del 95%) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63) Número medio (mediana) de lesiones con Gd a los 2 años 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Razón de posibilidades (Odds ratio) (IC del 95%) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65) Número medio (mediana) de lesiones hipointensas nuevas en T1 a lo largo de 2 años 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Razón media de lesiones (IC del 95%) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82) aTodos los análisis de las variables clínicas fueron por intención de tratar; blos análisis de RM utilizaron la cohorte de RM *valor p 75%) no presentó una progresión de la discapacidad confirmada (medida como progresión de la discapacidad sostenida a los 6 meses). Los resultados agrupados de los tres estudios demostraron que los pacientes tratados con fumarato de dimetilo tuvieron tasas constantes y bajas de progresión de la discapacidad confirmada con un ligero aumento de las puntuaciones medias de la EDSS en todo el estudio ENDORSE. Las evaluaciones de RM (hasta el año 6, incluyendo 752 pacientes que habían sido incluidos previamente en la cohorte de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM) mostraron que la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90%) no tenía lesiones captantes de gadolinio (Gd+). A lo largo de los 6 años, el número medio anual ajustado de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 y nuevas en T1 permaneció bajo. Eficacia en pacientes con elevada actividad de la enfermedad En los estudios DEFINE y CONFIRM, se observó un efecto de tratamiento consistente en los brotes en un subgrupo de pacientes con elevada actividad de la enfermedad, aunque no se ha establecido claramente el efecto en la progresión de la discapacidad, confirmada a los 3 meses. Debido al diseño de los estudios, la elevada actividad de la enfermedad se definió como sigue: pacientes con 2 o más brotes en un año y con una o más lesiones cerebrales captantes de gadolinio (Gd+) en la RM (n = 42 en DEFINE; n = 51 en CONFIRM); o pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de tratamiento (al menos un año de tratamiento) con interferón beta, que han tenido al menos 1 brote en el año anterior mientras estaban en tratamiento, y que presentan al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con Gd, o pacientes que el año anterior hayan presentado una tasa de brotes igual o mayor en comparación con los 2 años previos (n = 177 en DEFINE; n = 141 en CONFIRM). Población pediátrica La seguridad y la eficacia de fumarato de dimetilo en EMRR pediátrica se evaluaron en un estudio abierto, aleatorizado, , de grupos paralelos y con control activo (interferón beta-1a) en pacientes con EMRR de 10 a menores de 18 años. Ciento cincuenta pacientes fueron aleatorizados a fumarato de dimetilo (240 mg dos veces al día por vía oral) o a interferón beta-1a (30 μg una vez por semana por vía intramuscular) durante 96 semanas. La variable primaria fue la proporción de pacientes sin lesiones hiperintensas nuevas o aumentadas de tamaño en T2 en las RM cerebrales en la semana 96. La variable secundaria principal fue el número de lesiones hiperintensas nuevas o aumentadas de tamaño en T2 en las RM cerebrales en la semana 96. Se presentan estadísticas descriptivas, ya que no se planeó previamente ninguna hipótesis confirmatoria para la variable primaria. El porcentaje de pacientes en la población ITT (intención de tratar) sin lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 en las RM en la semana 96 en relación con el valor inicial fue del 12,8% en el grupo de fumarato de dimetilo frente al 2,8% en el grupo de interferón beta-1a. La media del número de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 en la semana 96 en relación con el valor inicial, ajustado por el número inicial de lesiones en T2 y la edad (población ITT excluidos los pacientes sin mediciones de RM), fue de 12,4 en el grupo de fumarato de dimetilo y de 32,6 en el grupo de interferón beta-1a. La probabilidad de recaída clínica fue del 34% en el grupo de fumarato de dimetilo y del 48% en el grupo de interferón beta-1a al final del periodo del estudio abierto de 96 semanas. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 13 a menos de 18 años) que recibieron fumarato de dimetilo fue cualitativamente consistente con el observado previamente en los pacientes adultos (ver sección 4.8). - + Texto añadido sustantivo Cambio 30 de 54 Propiedades farmacocinéticas - + Texto añadido sustantivo Cambio 31 de 54 Fumarato de dimetilo administrado por vía oral se somete a una rápida hidrólisis presistémica por las esterasas y se convierte en su principal metabolito, el fumarato de monometilo, que también es activo. El fumarato de dimetilo no es cuantificable en el plasma tras la administración oral de fumarato de dimetilo. Por lo tanto, todos los análisis farmacocinéticos relacionados con el fumarato de dimetilo se realizaron con concentraciones de fumarato de monometilo en plasma. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en sujetos con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos. Absorción El Tmax del fumarato de monometilo es de 2 a 2,5 horas. Como fumarato de dimetilo cápsulas duras gastrorresistentes contiene microcomprimidos, que están protegidos por un recubrimiento entérico, la absorción no comienza hasta que salen del estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de 240 mg dos veces al día con alimentos, la mediana del pico (Cmax) fue de 1,72 mg/l y la exposición global según el área bajo la curva (AUC) fue de 8,02 h.mg/l en los sujetos con esclerosis múltiple. En general, la Cmax y el AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (120 mg a 360 mg). Se administraron dos dosis de 240 mg con 4 horas de diferencia como parte de un régimen de administración de tres veces al día a pacientes con esclerosis múltiple. Esto dio lugar a una acumulación mínima de exposición que produjo un aumento de la mediana de Cmax del 12% en comparación con la administración dos veces al día (1,72 mg/l con dos veces al día en comparación con 1,93 mg/l con tres veces al día) sin ninguna implicación de seguridad. Los alimentos no afectan de forma clínicamente significativa a la exposición del fumarato de dimetilo. Sin embargo, fumarato de dimetilo debe tomarse con alimentos ya que mejora la tolerabilidad con respecto a los acontecimientos adversos de rubefacción o gastrointestinales (ver sección 4.2). Distribución El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 240 mg de fumarato de dimetilo oscila entre 60 l y 90 l. La unión del fumarato de monometilo a la proteína plasmática humana oscila generalmente entre el 27% y el 40%. Biotransformación En seres humanos, el fumarato de dimetilo se metaboliza extensamente, excretándose menos de un 0,1% de la dosis como fumarato de dimetilo sin alterar en la orina. Inicialmente se metaboliza por las esterasas, que están por todas partes en el aparato digestivo, en la sangre y en los tejidos, antes de alcanzar la circulación general. Se produce un metabolismo adicional mediante el ciclo del ácido tricarboxílico, sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). Un estudio de dosis únicas con 240 mg de 14C- fumarato de dimetilo identificó la glucosa como el metabolito predominante en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes incluyeron el ácido fumárico, el ácido cítrico y el fumarato de monometilo. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre mediante el ciclo del ácido tricarboxílico, siendo la exhalación de CO2 la vía principal de eliminación. Eliminación La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación del fumarato de dimetilo, que representa el 60% de la dosis. La eliminación renal y fecal son las vías secundarias de eliminación, que representan el 15,5% y el 0,9% de la dosis respectivamente. La semivida terminal del fumarato de monometilo es corta (aproximadamente 1 hora), sin presencia de fumarato de monometilo circulante a las 24 horas en la mayoría de las personas. Con dosis múltiples de fumarato de dimetilo en el régimen terapéutico no se produce acumulación del fumarato de dimetilo o del fumarato de monometilo. Linealidad La exposición al fumarato de dimetilo aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis con dosis únicas y múltiples dentro del intervalo de dosis estudiado de 120 mg a 360 mg. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes En base a los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal de exposición (por Cmax y AUC) en los sujetos con EMRR, pero no afectó a las variables de seguridad y eficacia evaluadas en los estudios clínicos. El sexo y la edad no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética del fumarato de dimetilo. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de 65 años o mayores. Insuficiencia renal Dado que la vía renal es la vía secundaria de eliminación del fumarato de dimetilo y representa menos del 16% de la dosis administrada, no se llevó a cabo una evaluación de la farmacocinética en personas con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática Dado que el fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo se metabolizan por las esterasas, sin intervención del sistema CYP450, no se llevó a cabo una evaluación de la farmacocinética en personas con insuficiencia hepática. Población pediátrica El perfil farmacocinético de 240 mg de fumarato de dimetilo dos veces al día se evaluó en un pequeño estudio no controlado y abierto realizado en pacientes con EMRR de 13 a 17 años (n = 21). La farmacocinética de fumarato de dimetilo en estos pacientes adolescentes fue coherente con la observada previamente en los pacientes adultos (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, que equivale a una AUC diaria general de 7,24 h.mg/l). - + Texto añadido sustantivo Cambio 32 de 54 Datos preclínicos sobre seguridad - + Texto añadido sustantivo Cambio 33 de 54 Las reacciones adversas descritas en las secciones de Toxicología y de toxicidad para la reproducción a continuación no se observaron en los estudios clínicos, pero se detectaron en animales con niveles de exposición similares a los clínicos. Genotoxicidad El fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo dieron negativo en una serie de ensayos in vitro (Ames, aberración cromosómica en células de mamífero). El fumarato de dimetilo dio negativo en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas. Carcinogénesis Se realizaron estudios de carcinogenicidad del fumarato de dimetilo de hasta 2 años en ratones y ratas. Se administró fumarato de dimetilo por vía oral a dosis de 25, 75, 200 y 400 mg/kg/día a ratones, y a dosis de 25, 50, 100 y 150 mg/kg/día a ratas. En los ratones, la incidencia de carcinoma tubular renal y adenoma testicular de células de Leydig aumentó con la dosis de 75 mg/kg/día, a la exposición equivalente (AUC) a la dosis recomendada en humanos. En las ratas, la incidencia de carcinoma tubular renal aumentó con la dosis de 100 mg/kg/día, una exposición aproximadamente 2 veces superior a la exposición con la dosis recomendada en humanos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el riesgo en los seres humanos. La incidencia de papiloma y carcinoma epidermoides en el estómago no glandular (anteestómago) aumentó con una exposición equivalente a la dosis recomendada en humanos en ratones y con una exposición inferior a la dosis recomendada en humanos en ratas (basada en el AUC). El anteestómago de los roedores no tiene un equivalente en los seres humanos. Toxicología Se realizaron estudios preclínicos en roedores, conejos y monos con una suspensión de fumarato de dimetilo (fumarato de dimetilo en hidroxipropil metilcelulosa al 0,8%) administrada por sonda nasogástrica. El estudio de toxicidad crónica en perros se realizó con la administración oral de cápsulas de fumarato de dimetilo. Se observaron cambios en los riñones después de la administración oral repetida de fumarato de dimetilo en ratones, ratas, perros y monos. Se observó regeneración epitelial de los túbulos renales, indicadora de lesión, en todas las especies. Se observó hiperplasia tubular renal en ratas con administraciones permanentes (estudio de 2 años). En perros que recibieron dosis orales diarias de fumarato de dimetilo durante 11 meses, se observó el margen calculado para la atrofia cortical a dosis 3 veces la dosis recomendada basada en el AUC. En monos que recibieron dosis orales diarias de fumarato de dimetilo durante 12 meses, se observó necrosis de células individuales a dosis 2 veces la dosis recomendada basada en el AUC. Se observó fibrosis intersticial y atrofia cortical a dosis 6 veces la dosis recomendada basada en el AUC. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. En las ratas y los perros se observó degeneración del epitelio seminífero de los testículos. Se observaron estos hallazgos con aproximadamente la dosis recomendada en ratas y con 3 veces la dosis recomendada en perros (en base al AUC). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Los hallazgos en el anteestómago de ratones y ratas fueron hiperplasia epidermoide e hiperqueratosis; inflamación; y papiloma y carcinoma epidermoides en los estudios de 3 meses o más de duración. El anteestómago de los ratones y las ratas no tiene un equivalente en los seres humanos. Toxicidad para la reproducción y el desarrollo La administración oral de fumarato de dimetilo a ratas macho a dosis de 75, 250 y 375 mg/kg/día antes y durante el apareamiento no produjo ningún efecto en la fertilidad de los machos ni siquiera con la dosis más alta analizada (al menos 2 veces la dosis recomendada en base al AUC). La administración oral de fumarato de dimetilo a ratas hembra a dosis de 25, 100 y 250 mg/kg/día antes y durante el apareamiento, y hasta el día 7 de gestación, indujo una reducción en el número de fases estrales en 14 días y aumentó el número de animales con diestro prolongado con la dosis más alta analizada (11 veces la dosis recomendada en base al AUC). Sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al número de fetos viables concebidos. Se ha demostrado que el fumarato de dimetilo atraviesa la placenta y entra en la sangre fetal en ratas y conejos, con razones de concentraciones plasmáticas fetales a maternales de 0,48 a 0,64 y 0,1 respectivamente. No se observaron malformaciones con ninguna dosis de fumarato de dimetilo en ratas o conejos. La administración de fumarato de dimetilo a dosis orales de 25, 100 y 250 mg/kg/día a ratas gestantes durante el periodo de la organogénesis dio lugar a efectos adversos en las madres con dosis 4 veces superiores a la dosis recomendada en base al AUC, y un peso bajo de los fetos y retraso en la osificación (falanges metatarsianas y de las patas traseras) con dosis 11 veces superiores a la dosis recomendada en base al AUC. El peso fetal más bajo y el retraso en la osificación se consideraron secundarios a la toxicidad materna (menor peso corporal y menor consumo de alimentos). La administración oral de fumarato de dimetilo con dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día a conejas gestantes durante la organogénesis no tuvo ningún efecto en el desarrollo embriofetal y dio lugar a un menor peso corporal en las madres con dosis 7 veces superiores a la dosis recomendada y un mayor número de abortos con dosis 16 veces superiores a la dosis recomendada, en base al AUC. La administración oral de fumarato de dimetilo con dosis de 25, 100 y 250 mg/kg/día a ratas durante la gestación y la lactancia dio lugar a un menor peso corporal en las crías de la generación F1 y retrasos en la maduración sexual en los machos F1 con dosis 11 veces superiores a la dosis recomendada en base al AUC. No hubo efectos en la fertilidad en las crías F1. El menor peso corporal de las crías se consideró secundario a la toxicidad materna. Toxicidad en animales jóvenes Dos estudios de toxicidad en ratas jóvenes con administración oral diaria de fumarato de dimetilo desde el día posnatal (DPN) 28 hasta el DPN 90 a 93 (equivalente a aproximadamente la edad de 3 años o más en humanos) revelaron toxicidades de órganos diana similares en el riñón y el pre- estómago, tal como se observó en animales adultos. En el primer estudio, fumarato de dimetilo no afectó al desarrollo, al comportamiento neurológico ni a la fertilidad de los machos o las hembras hasta la dosis más alta de 140 mg/kg/día (aproximadamente 4,6 veces la dosis recomendada en humanos, según datos limitados del AUC en pacientes pediátricos). Asimismo, no se observaron efectos sobre los órganos reproductores y accesorios de los machos hasta la dosis más alta de fumarato de dimetilo de 375 mg/kg/día en el segundo estudio en ratas macho jóvenes (unas 15 veces la presunta AUC a la dosis pediátrica recomendada). Sin embargo, se observó una disminución del contenido y de la densidad mineral ósea en el fémur y en las vértebras lumbares en ratas macho jóvenes. También se observaron cambios en la densitometría ósea en ratas jóvenes tras la administración oral de fumarato de diroximel, otro éster fumárico que se metaboliza para formar el mismo metabolito activo, fumarato de monometilo, in vivo. El NOAEL para los cambios en la densitometría en ratas jóvenes es aproximadamente 1,5 veces la presunta AUC a la dosis pediátrica recomendada. Es posible que los efectos óseos estén relacionados con un menor peso corporal, pero no puede descartarse la implicación de un efecto directo. Los hallazgos óseos son de relevancia limitada para los pacientes adultos. Se desconoce la relevancia para los pacientes pediátricos. - + Texto añadido sustantivo Cambio 34 de 54 DATOS FARMACÉUTICOS - + Texto añadido sustantivo Cambio 35 de 54 Lista de excipientes - + Texto añadido sustantivo Cambio 36 de 54 Contenido de la cápsula (minicomprimidos con recubrimiento entérico) Celulosa microcristalina (E 460) Crospovidona Talco (E 553b) Povidona K30 (E 1201) Sílice coloidal anhidra (E 551) Estearato de magnesio (E 470b) Citrato de trietilo Copolímero de ácido metacrílico/etilacrilato (1:1) Hipromelosa Dióxido de titanio (E 171) Triacetina Cubierta de la cápsula Gelatina Dióxido de titanio (E 171) Azul brillante FC (E 133) Óxido de hierro amarillo (E 172) Impresión cápsula (tinta negra) Goma laca Hidróxido de potasio Propilenglicol (E 1520) Óxido de hierro negro (E 172) Solución fuerte de amoníaco - + Texto añadido sustantivo Cambio 37 de 54 Incompatibilidades - + Texto añadido sustantivo Cambio 38 de 54 No procede. - + Texto añadido sustantivo Cambio 39 de 54 Periodo de validez - + Texto añadido sustantivo Cambio 40 de 54 3 años - + Texto añadido sustantivo Cambio 41 de 54 Precauciones especiales de conservación - + Texto añadido sustantivo Cambio 42 de 54 Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. - + Texto añadido sustantivo Cambio 43 de 54 Naturaleza y contenido del envase - + Texto añadido sustantivo Cambio 44 de 54 Frascos de HDPE blanco de 200 ml con tapones de PP/HDPE con precinto (PE/PET /Al/cartón) y con un desecante de gel de sílice, que contiene 100 cápsulas duras gastrorresistentes. Blísteres o blísteres unidosis de oPA/Alu/PVC//Alu. Fumarato de dimetilo Stadafarma 120 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG Tamaños de envase: 14 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres) 14 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres unidosis perforados) 100 cápsulas duras gastrorresistentes (frasco) Fumarato de dimetilo Stadafarma 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG Tamaños de envase: 56 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres) 56 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres unidosis perforados) 168 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres) 168 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres unidosis perforados) 196 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres) 196 cápsulas duras gastrorresistentes (blísteres unidosis perforados) 100 cápsulas duras gastrorresistentes (frasco) Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. - + Texto añadido sustantivo Cambio 45 de 54 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - + Texto añadido sustantivo Cambio 46 de 54 La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. - + Texto añadido sustantivo Cambio 47 de 54 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - + Texto añadido sustantivo Cambio 48 de 54 Laboratorio STADA, S.L. Frederic Mompou, 5 08960 Sant Just Desven (Barcelona) España - + Texto añadido sustantivo Cambio 49 de 54 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN - + Texto añadido sustantivo Cambio 50 de 54 Fumarato de dimetilo Stadafarma 120 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG. 89.807 Fumarato de dimetilo Stadafarma 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG. 89.808 - + Texto añadido sustantivo Cambio 51 de 54 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN - + Texto añadido sustantivo Cambio 52 de 54 Septiembre 2024 - + Texto añadido sustantivo Cambio 53 de 54 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO - + Texto añadido sustantivo Cambio 54 de 54 Julio 2024 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la agencia europea de medicamentos http://www.ema.europa.eu. - 1 bloque sin relevancia clínica — ver ± Título modificado sustantivo Interpretación (IA) Se eliminó un rótulo estructural del documento. La diferencia no modifica el contenido de este encabezado. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Anterior NOMBRE DEL MEDICAMENTO Actual ## Sección 1 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 1. ## Sección 2 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 2. ## Sección 3 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 3. ## Sección 4 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 4. ## Sección 5 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 5. ## Sección 6 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 6. ## Sección 7 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 7. ## Sección 8 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 8. ## Sección 9 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 9. ## Sección 10 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 10. ## Sección 11 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 11. ## Sección 12 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 12. ## Sección 13 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 13. ## Sección 14 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 14. ## Sección 15 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 15. ## Sección 16 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 16. ## Sección 17 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 17. ## Sección 18 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 18. ## Sección 19 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 19. ## Sección 20 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 20. ## Sección 21 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 21. ## Sección 22 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 22. ## Sección 23 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 23. ## Sección 24 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 24. ## Sección 25 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 25. ## Sección 26 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 26. ## Sección 27 1 cambio - §− Sección retirada sustantivo Se registró el retirada de la sección 27. [Ver en el historial de FUMARATO DE DIMETILO STADAFARMA 240 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESSITENTES EFG](https://www.mediinfo.es/medicamento/fumarato-de-dimetilo-stadafarma-89808/cambios/#cambio-661b28e0-5294-4401-8912-8453eb291446)[Ficha del medicamento](https://www.mediinfo.es/medicamento/fumarato-de-dimetilo-stadafarma-89808/)[Volver a los cambios](https://www.mediinfo.es/cambios/) Las diferencias mostradas son observadas entre versiones del documento oficial y no constituyen una valoración clínica. Este historial es técnico: refleja qué cambió en el texto, no por qué.