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NOMBRE DEL MEDICAMENTO

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 2 mg de melatonina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido de liberación prolongada contiene 76 mg de lactosa (como lactosa monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada. Comprimidos de color blanco a blanquecino, de forma redonda, biconvexos, lisos por ambas caras y con un diámetro aproximado de 8 mm.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Melatonina está indicado, en monoterapia, para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes de 55 años o mayores.

Posología y forma de administración

Posología La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día, 1 ó 2 horas antes de acostarse, y después de haber ingerido algún alimento. Esta pauta puede mantenerse durante trece semanas como máximo. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la melatonina en niños de 0 a 18 años. Para esta población pueden ser más adecuadas otras formas farmacéuticas/dosis. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1. Insuficiencia renal No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la melatonina. La administración de melatonina a estos pacientes debe hacerse con precaución. Insuficiencia hepática No hay experiencia de uso de melatonina en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos publicados muestran un notable aumento de la concentración de melatonina endógena en las horas diurnas debido al menor aclaramiento en los pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no se recomienda la melatonina en pacientes con insuficiencia hepática. Forma de administración Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con el fin de mantener las propiedades de liberación prolongada. No se deben triturar ni masticar los comprimidos para facilitar la deglución.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

La melatonina puede causar somnolencia. Por tanto, el producto debe utilizarse con precaución si existe la posibilidad de que los efectos de la somnolencia se asocien a un riesgo para la seguridad. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de melatonina en sujetos con enfermedades autoinmunes. Por tanto, no se recomienda el uso de melatonina en pacientes con enfermedades autoinmunes. Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Interacciones farmacocinéticas Se ha observado que la melatonina induce el CYP3A in vitro a concentraciones superiores a la terapéutica. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. La inducción, si se produce, podría provocar la reducción de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados de forma concomitante. La melatonina no induce las enzimas del CYP1A in vitro a concentraciones superiores a la terapéutica. Por tanto, es probable que las interacciones entre la melatonina y otros principios activos, como consecuencia del efecto que ejerce aquélla sobre las enzimas del CYP1A, no sean relevantes. El metabolismo de la melatonina está mediado fundamentalmente por enzimas del CYP1A. Por tanto, pueden producirse interacciones entre la melatonina y otros principios activos como consecuencia de su efecto sobre el CYP1A. Hay que extremar la precaución en los pacientes en tratamiento con fluvoxamina dado que incrementa las concentraciones de melatonina (multiplica por 17 el valor de AUC y por 12 el de Cmax) al inhibir su metabolismo por medio de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). Esta combinación debe evitarse. Se debe utilizar con precaución en pacientes en tratamiento con 5- u 8-metoxipsoraleno (5 y 8- MOP) ya que aumenta la concentración de melatonina al inhibir su metabolismo. Se debe utilizar con precaución en pacientes tratados con cimetidina, un inhibidor del CYP2D, que aumenta la concentración plasmática de melatonina por inhibir su metabolismo. El consumo de tabaco puede reducir la concentración de melatonina debido a la inducción del CYP1A2. Se debe utilizar con precaución en pacientes tratados con estrógenos (por ejemplo, hormonas anticonceptivas o de sustitución) ya que aumentan la concentración de melatonina inhibiendo su metabolismo por parte de los sistemas CYP1A1 y CYP1A2. Los inhibidores del CYP1A2, como las quinolonas, pueden provocar aumento de la exposición a la melatonina. Los inductores del CYP1A2, como la carbamazepina o la rifampicina, pueden reducir la concentración plasmática de melatonina. Hay abundantes datos bibliográficos sobre el efecto de los agonistas y antagonistas adrenérgicos, los agonistas y antagonistas opiáceos, los antidepresivos, los inhibidores de las prostaglandinas, las benzodiacepinas, el triptófano y el alcohol sobre la secreción endógena de melatonina. No se ha estudiado si estos principios activos interfieren o no con los efectos dinámicos o cinéticos de la melatonina, o viceversa. Interacciones farmacodinámicas No se debe ingerir alcohol junto con melatonina, ya que reduce la eficacia del medicamento en el sueño. La melatonina puede potenciar las propiedades sedantes de las benzodiacepinas y de los hipnóticos no benzodiacepínicos, tales como zaleplón, zolpidem y zopiclona. En un ensayo clínico se obtuvieron indicios claros de una interacción farmacodinámica transitoria entre melatonina y zolpidem una hora después de su administración conjunta. La administración concomitante causó una mayor alteración de la atención, la memoria y la coordinación, en comparación con el zolpidem en monoterapia. En varios estudios se ha administrado melatonina conjuntamente con tioridazina e imipramina, principios activos que afectan al sistema nervioso central. No se observaron interacciones farmacocinéticas de importancia clínica en ningún caso. Sin embargo, la administración conjunta de melatonina aumentó la sensación de tranquilidad y la dificultad para realizar tareas en comparación con la imipramina en monoterapia, e incrementó la sensación de “confusión mental” en comparación con la tioridazina en monoterapia.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a la melatonina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Dada la ausencia de datos clínicos, no se recomienda el uso en embarazadas ni en mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas. Lactancia Se ha detectado melatonina endógena en la leche materna humana, por lo que es probable que la melatonina exógena se excrete en la leche humana. Se han obtenido datos en modelos animales, incluidos roedores, ovinos, bovinos y primates, que indican que la melatonina pasa al feto a través de la placenta o se excreta en la leche. Por tanto, la lactancia no se recomienda en mujeres sometidas a tratamiento con melatonina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la melatonina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. La melatonina puede causar somnolencia, por lo que el producto debe usarse con precaución si los efectos de la somnolencia se pueden asociar a un riesgo para la seguridad.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad En ensayos clínicos (en los que un total de 1.931 pacientes recibieron melatonina y 1.642 recibieron placebo), el 48,8 % de los pacientes en tratamiento con melatonina notificaron una reacción adversa en comparación con el 37,8 % de los tratados con placebo. Cuando se compara la tasa de pacientes que presentaron reacciones adversas por 100 semanas-paciente, se observa una tasa superior con placebo que con melatonina (5,743 con placebo frente a 3,013 con melatonina). Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, nasofaringitis, dolor de espalda y artralgia, según la definición del MedDRA, tanto en el grupo que recibió melatonina como en el grupo placebo. Lista tabulada de reacciones adversas Se han notificado las siguientes reacciones adversas en ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas después de la comercialización. En los ensayos clínicos, un total del 9,5 % de los pacientes tratados con melatonina notificaron una reacción adversa, frente al 7,4 % de los que recibieron placebo. A continuación sólo se han recogido las reacciones adversas notificadas en pacientes durante los ensayos clínicos con una frecuencia igual o mayor que con placebo. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan por orden decreciente de gravedad. Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Sistema de clasificación por órganos y sistemas Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida Infecciones e infestaciones Herpes zóster Trastornos de la sangre y del sistema linfático Leucopenia, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunológico Reacción de hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipertrigliceri-demia, hipocalciemia, hiponatriemia Trastornos psiquiátricos Irritabilidad, nerviosismo, inquietud, insomnio, sueños anormales, pesadillas, ansiedad Alteración del estado de ánimo, agresividad, agitación, llanto, síntomas de estrés, desorientación, despertar de madrugada, aumento de la libido, ánimo deprimido, depresión Trastornos del sistema nervioso Migraña, cefalea, letargia, hiperactividad psicomotriz, mareos, somnolencia Síncope, deterioro de la memoria, trastornos de la atención, somnolencia, síndrome de las piernas inquietas, mala calidad del sueño, parestesia Trastornos oculares Disminución de la agudeza visual, visión borrosa, aumento del lagrimeo Trastornos del oído y del laberinto Vértigo posicional, vértigo Trastornos cardiacos Angina de pecho, palpitaciones Trastonos vasculares Hipertensión Sofocos Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, dolor en la zona alta del abdomen, dispepsia, úlceras en la boca, sequedad de boca, náuseas Enfermedad por reflujo Gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, ampollas en la mucosa bucal, ulceración de la lengua, malestar digestivo, vómitos, ruidos intestinales anómalos, flatulencia, sialorrea, halitosis, malestar abdominal, trastornos gástricos, gastritis Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubi-nemia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Dermatitis, sudoración nocturna, prurito, exantema, prurito generalizado, piel seca Eczema, eritema, dermatitis en las manos, psoriasis, exantema generalizado, exantema pruriginoso, alteraciones de las uñas Angioedema, edema bucal, edema lingual Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en las extremidades Artritis, espasmos musculares, dolor de cuello, calambres nocturnos Trastornos renales y urinarios Glucosuria, proteinuria Poliuria, hematuria, nicturia Trastornos del aparato reproductor y de la mama Síntomas menopáusicos Priapismo, prostatitis Galactorrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia, dolor torácico Cansancio, dolor, sed Exploraciones complementarias Anomalías en las pruebas de la función hepática, aumento de peso Aumento de las enzimas hepáticas, anomalías de los electrolitos de la sangre, anomalías en los análisis clínicos Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Esto permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

Sobredosis

Se han notificado diversos casos de sobredosis tras la comercialización. La somnolencia ha sido la reacción adversa notificada con mayor frecuencia. La mayoría de los casos fue de intensidad entre leve y moderada. La melatonina se ha administrado en dosis diarias de 5 mg en ensayos clínicos durante 12 meses, sin que cambiara significativamente la naturaleza de las reacciones adversas notificadas. Se ha descrito en la bibliografía la administración de dosis diarias de hasta 300 mg de melatonina sin que se hayan notificado reacciones adversas de importancia clínica. En caso de sobredosis, cabe esperar somnolencia. Se prevé que el aclaramiento del principio activo se produzca en las 12 horas siguientes a su ingestión. No se precisa tratamiento especial.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, agonistas de los receptores de la melatonina, código ATC: N05CH01. La melatonina es una hormona natural producida por la glándula pineal que está relacionada estructuralmente con la serotonina. Desde el punto de vista fisiológico, la secreción de melatonina aumenta poco después del anochecer, alcanza su pico máximo entre las 2 y las 4 de la madrugada y disminuye durante la segunda mitad de la noche. La melatonina se asocia al control de los ritmos circadianos y a la adaptación al ciclo de luz-oscuridad. También se asocia a un efecto hipnótico y a una mayor propensión al sueño. Mecanismo de acción Se cree que la actividad de la melatonina en los receptores MT1, MT2 y MT3 contribuye a sus propiedades estimulantes del sueño, ya que dichos receptores (sobre todos los MT1 y MT2) intervienen en la regulación del ritmo circadiano y del sueño. Justificación del uso Debido a la función que desempeña la melatonina en el sueño y en la regulación del ritmo circadiano y a la disminución de su producción endógena con la edad, la administración de este compuesto puede mejorar la calidad del sueño, sobre todo en pacientes de más de 55 años con insomnio primario. Eficacia clínica y seguridad En ensayos clínicos en los que pacientes que sufrían insomnio primario recibieron melatonina 2 mg todas las noches durante 3 semanas, se obtuvieron beneficios en la latencia del sueño (determinada de forma objetiva y subjetiva) y en la calidad subjetiva del sueño y en la funcionalidad diurna (sueño reparador), en los pacientes tratados con melatonina en comparación con los que recibieron placebo, sin que hubiera afectación del estado de vigilia durante el día. En un estudio polisomnográfico (PSG) con un periodo de preinclusión de 2 semanas (ciego sencillo con placebo) seguido de un periodo de tratamiento de 3 semanas (diseño doble ciego de grupos paralelos controlado con placebo) y un periodo de retirada de 3 semanas, la latencia del sueño (LS) se acortó en 9 minutos en comparación con placebo). No hubo modificaciones de la estructura del sueño ni efecto sobre la duración del sueño REM debidas a la melatonina. No se observaron alteraciones del funcionalismo diurno con melatonina 2 mg. En un estudio con pacientes ambulatorios con un periodo de preinclusión basal con placebo de dos semanas, un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de tres semanas y un periodo de retirada de dos semanas, la proporción de pacientes que mostraron una mejoría de importancia clínica de la calidad del sueño y el estado de vigilia matutina fue del 47% con melatonina frente al 27% con placebo. Además, la calidad del sueño y el estado de vigilia matutina mejoraron significativamente con melatonina en comparación con placebo. Las variables del sueño recuperaron gradualmente los valores basales sin rebote, sin aumento de reacciones adversas y sin aumento de los síntomas de privación. En un segundo estudio con pacientes ambulatorios con un periodo de preinclusión basal con placebo de dos semanas y un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de tres semanas, la proporción de pacientes que mostraron una mejoría de importancia clínica de la calidad del sueño y del estado de vigilia matutina fue del 26% con melatonina frente al 15% con placebo. Los pacientes asignados a melatonina manifestaron una latencia del sueño de 24,3 minutos, frente a 12,9 minutos en el grupo de placebo. Además, la calidad del sueño notificada por los pacientes, el número de veces que se despertaron y el estado de vigilia matutina mejoraron significativamente con melatonina en comparación con placebo. La calidad de vida mejoró significativamente con melatonina 2 mg en comparación con placebo. En otro ensayo clínico aleatorizado (n = 600) se compararon los efectos de la melatonina y placebo durante seis meses como máximo. Los pacientes volvieron a aleatorizarse a las 3 semanas. El estudio demostró mejorías en la latencia y la calidad del sueño y el estado de vigilia matutina, sin síntomas de abstinencia ni insomnio de rebote. El estudio mostró que el beneficio observado después de 3 semanas se mantenía durante 3 meses como máximo, pero falló el análisis principal programado a los 6 meses. A los 3 meses, se observaron en el grupo tratado con melatonina alrededor de un 10% extra de pacientes que habían respondido. Población pediátrica Un estudio pediátrico (n = 125) con dosis de 2, 5 o 10 mg de melatonina de liberación prolongada en múltiplos de minicomprimidos de 1 mg (forma farmacéutica adecuada para la edad), con un periodo de preinclusión basal con placebo de dos semanas, un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de 13 semanas, demostró mejoría en el tiempo total de sueño (TTS) después de 13 semanas de tratamiento doble ciego; los participantes durmieron más con el tratamiento activo (508 minutos) que con el placebo (488 minutos). También hubo una reducción en la latencia del sueño con el tratamiento activo (61 minutos) en comparación con el placebo (77 minutos) después de 13 semanas de tratamiento doble ciego, sin causar un despertar más temprano. Además, hubo menos abandonos en el grupo de tratamiento activo (9 pacientes; 15,0%) en comparación con el grupo de placebo (21 pacientes; 32,3%). Se han notificado acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento en un 85 % de los pacientes en el grupo de tratamiento activo y en un 77% en el grupo de placebo. Los trastornos del sistema nervioso fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento activo, un 42% de los pacientes en comparación con el 23% en el grupo de placebo, debidos principalmente a somnolencia y cefalea más frecuentes en el grupo de tratamiento activo.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción La absorción de la melatonina ingerida es completa en los adultos y puede disminuir hasta en un 50% en los ancianos. La cinética de la melatonina es lineal en un intervalo de 2 a 8 mg. La biodisponibilidad es del 15% aproximadamente. Existe un efecto significativo de primer paso y se estima que el metabolismo de primer paso es del 85%. El Tmáx se alcanza en 3 horas en estado posprandial. Los alimentos afectan a la velocidad de absorción de la melatonina y a Cmáx tras la administración oral de melatonina 2 mg. La presencia de alimentos retrasó la absorción de la melatonina, lo que dio lugar a una concentración plasmática más tardía (Tmáx= 3,0 h frente a Tmáx= 0,75 h) y a una concentración plasmática máxima más baja en estado posprandial (Cmáx= 1 020 frente a Cmáx= 1 176 pg/ml). Distribución La unión de la melatonina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 60%. La melatonina se une principalmente a la albúmina, a la glucoproteína ácida alfa1 y a las lipoproteínas de alta densidad. Biotransformación Los datos experimentales sugieren que las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 y posiblemente CYP2C19 del sistema del citocromo P450 participan en el metabolismo de la melatonina. El metabolito principal es la 6-sulfatoxi-melatonina (6-S-MT), que es inactivo. El lugar de la biotransformación es el hígado. La excreción del metabolito es completa en las 12 horas siguientes a la ingestión. Eliminación La semivida terminal (t½) es de 3,5-4 horas. La eliminación tiene lugar por excreción renal de los metabolitos, el 89% en forma de conjugados sulfatados y glucurónicos de la 6-hidroximelatonina y el 2% en forma de melatonina (principio activo inalterado). Género En las mujeres se ha observado un aumento del valor de Cmáx de 3 a 4 veces en comparación con los varones. También se ha advertido una variabilidad de cinco veces en el valor de Cmáx entre distintas personas del mismo sexo. Sin embargo, no se encontraron diferencias farmacodinámicas entre varones y mujeres, pese a las variaciones en las concentraciones sanguíneas. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Se sabe que el metabolismo de la melatonina disminuye con la edad. Dentro de cierto intervalo de dosis, se han documentado valores de AUC y Cmáx más altos en pacientes mayores que en pacientes jóvenes, lo que refleja un menor metabolismo de la melatonina en las personas de edad avanzada. Los valores de Cmáx son del orden de 500 pg/ml en adultos (18-45 años), frente a 1 200 pg/ml en ancianos (55-69); los valores de AUC son de unos 3.000 pg*h/ml en adultos, frente a 5 000 pg*h/ml en personas de edad avanzada. Insuficiencia renal Los datos proporcionados por el laboratorio indican que no se produce acumulación de melatonina después de su administración repetida. Esta observación es compatible con la breve semivida de la melatonina en el ser humano. Las concentraciones determinadas en la sangre de los pacientes a las 23.00 (2 horas después de la administración) después de 1 y 3 semanas de administración diaria fueron de 411,4 ± 56,5 y de 432,00 ± 83,2 pg/ml, respectivamente, similares a las observadas en voluntarios sanos después de una sola dosis de melatonina 2 mg. Insuficiencia hepática El metabolismo de la melatonina tiene lugar sobre todo en el hígado y, por tanto, la insuficiencia hepática determina concentraciones endógenas de melatonina más elevadas. Las concentraciones plasmáticas de melatonina en casos de cirrosis se elevaron significativamente durante el horario diurno. Los pacientes presentaron una excreción total de 6-sulfatoximelatonina significativamente menor que los controles.

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas lo suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. El estudio de carcinogenicidad en ratas, no detectó ningún efecto que pueda ser relevante en humanos. En cuanto a la toxicología para la reproducción, la administración oral de melatonina a ratones hembras, ratas y conejas preñadas no causó efectos adversos en la camada, lo que se determinó en función de la viabilidad fetal, las alteraciones óseas y viscerales, la proporción de sexos, el peso al nacer y el desarrollo físico, funcional y sexual subsiguiente. Se detectó un ligero efecto en el crecimiento posnatal y la viabilidad sólo en ratas que recibieron dosis muy altas, equivalentes aproximadamente a 2 000 mg/día en seres humanos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Copolímero de metacrilato de amonio tipo B Hidrogenofosfato de calcio dihidrato Lactosa monohidrato Sílice coloidal anhidra Talco Estearato de magnesio vegetal

Incompatibilidades

No procede.

Periodo de validez

30 meses.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Naturaleza y contenido del envase

Melatonina Aristo 2 mg comprimidos de liberación prolongada EFG se presenta en blísteres opacos blancos de Al-PVC/PVdC, envasados en cajas de cartón. Tamaños de envase: 7, 20, 21 o 30 comprimidos de liberación prolongada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Alemania

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

91227

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2026

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

01/2026 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).